陈文明教授谈多发性骨髓瘤的遗传学基础与危

近年来，在新药的发展和应用下，多发性骨髓瘤（MM）的疗效有了显著的提高，整体预后明显改善。然而，不同MM患者的疾病预后及疗效反应仍有很大差异性。

美国国家综合癌症协作网络（NCCN）年第二版的诊疗指南中仍推荐Greipp等提出的国际分期标准（ISS）作为评估预后的指标，即根据血清白蛋白和β2微球蛋白水平进行分期，是一种较为简便的分期系统。但根据ISS分期进行危险分层的患者之间仍存在较大异质性，不适合指导治疗。

随着对细胞遗传学与分子生物学研究的不断深入，揭示了多发性骨髓瘤是一种异质性的疾病，仅凭ISS分期显然不足以准确反映疾病的预后并指导治疗，需要进一步结合细胞遗传学以详细评估患病个体的危险分层，并为个体化治疗提供依据。

在染色体G带显色、FISH、基因芯片等技术的发展下，MM发生过程中全基因组层面的遗传学异常得以一一展现，依据MM的遗传学异常的疾病危险分层也日益成熟。MM的遗传学改变包括染色体数目和结构的异常，基因变异及信号通路失调，以及基因组的表观遗传学改变。

MM的染色体异常

MM的染色体异常多为复杂畸变，可同时涉及多条染色体的数目和结构异常。这些获得性的遗传学改变会使骨髓瘤细胞的生物学调控发生变化，继而出现MM的临床特征性改变。

MM的染色体异常包括染色体的数量与结构改变。根据染色体数量的改变将其主要划分为超二倍体组与非超二倍体组。其中超二倍体组多见于奇数染色体如3，5，7，9，11，15，19，21号染色体的三体，预后相对较好；非超二倍体组除亚二倍体、假二倍体以及近四倍体等情况外，还包括染色体的缺失、扩增及易位改变。

最常见的染色体的缺失/扩增分别为13号染色体缺失、17p13缺失、1q21扩增等；由此而导致的抑癌基因缺失、细胞周期调控异常以及细胞增殖活性增高可能在一定程度上促进了疾病的发生及进展，均属预后不良改变。

如可见于约58%MM患者的13号染色体缺失，其可能是导致RB1的失活的原因，而RB1失活也可影响疾病的发生。

包括细胞周期素D1（CCND1）、CCND3、成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）、MMSET结构域（MMSET；也称WHSC1）、MAF以及MAFB等在内的多种癌基因都可与位于14q32的IGH基因启动子之间发生易位，使癌基因发生激活。例如，t(14;16)易位导致c-maf的上调，而c-maf通过直接结合于CCND2的启动子而上调其表达；又如，在t(4;14)易位中，FGFR3与MMSET与IGH增强子相结合，也是此类MM的发病机制之一。

MM病程中尤其是病程晚期还可出现其他类型的IGH易位，这类易位的典型基因是MYC，其表达失调可使疾病更具侵袭性，被认为是代表肿瘤晚期的进展事件。

另外，在MM中也可发生免疫球蛋白基因位点以外的染色体易位，其所导致基因失调的重要机制尚未完全明确。这些易位可在同一患者体内导致单发或多发基因改变。

染色体异常是目前针对MM遗传学检测最多、研究最广的项目，对疾病发生、发展以及预后起着重要作用。通过荧光原位杂交（FISH）可以检测到细胞分裂间期中特有的遗传学改变，常用于诊断与危险分层治疗的指标。

对上述几种染色体异常分组的预后进行统计发现，相对预后较好的近四倍体和超二倍体，亚二倍体组的预后最差。

在亚二倍体组中，通过FISH检测t(4;14)、t(14;16)易位，以及del17p、13号染色体部分缺失、1号染色体1q的获得与1p的缺失均提示预后差，而t(11;14)预后相对较好。