CART治疗血液肿瘤靶点汇总

导读与已知的抗体药物相比——无论是传统的单克隆抗体药物（如赫赛汀，Trastuzumab），抗体偶联药物（antibodydrugconjugate,ADC,如Kadcyla,ado-trastuzumabemtansine），还是双特异性抗体（如Blinatumomab）——CAR-T明显表现出对肿瘤细胞更强的靶向性和杀伤力。由于CAR-T疗法的高灵敏度，和传统抗体药物相比，其靶向/脱靶毒性会导致更为严重的毒副作用。因此，CAR-T治疗的靶点选取不能套用传统抗体治疗的靶点选取标准，而是需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点。这篇概述总结归纳了已开展或即将开展的治疗血液肿瘤CAR-T临床试验中所选取的所有抗原靶点。

血液肿瘤CAR-T治疗靶点综述

match?一、B细胞恶性肿瘤

CD19:在B细胞恶性肿瘤治疗领域，CD19CAR-T可谓是名气响当当。CD19表达在多种B细胞恶性肿瘤细胞和正常B细胞表面，而在其它组织和细胞上不表达，血液中也未曾检测到CD19可溶性蛋白的存在。因此它被认为是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。临床试验结果显示，CD19CAR-T对急性B-淋巴细胞白血病（B-ALL）的治愈率已经达到了90%。

CD20：CD20CAR-T主要治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），例如韩为东教授带领的科研团队针对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）进行的临床试验。

CD22：在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和成熟淋巴细胞恶性肿瘤上均有高表达。对于CD19低表达或CD19分子丢失的B-ALL细胞来说，CD22有希望成为CD19在B-ALL上的替代靶点。CD22CAR-T一期临床试验已显示出其安全性和临床有效性。

B细胞表面抗体轻链：针对B细胞表面抗体轻链的CAR-T可用于治疗成熟B细胞肿瘤，同时避免了对发育早期阶段B细胞的攻击。临床前试验显示，这些CAR-T并不被血液中的可溶性抗体轻链中和。事实上，血液中的抗体轻链可以刺激和维持CAR-T细胞的增长。目前还没有其临床安全性和疗效的报道。

CD23和ROR1：这是两个非B细胞系特异性的靶点，主要被用于慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL）治疗。CD23广泛表达于B-CLL肿瘤细胞，在正常组织主要存在于成熟B细胞，在一些单核细胞，T细胞，粒细胞以及小肠粘膜上皮组织也都有表达。慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL）患者B细胞CD23的表达水平和血清sCD23（可溶性CD23）含量较正常人均显著升高，且血清sCD23含量与病情严重程度呈正相关。目前，CD23CAR-T主要集中在临床前的实验研究阶段。ROR1在B-CLL和套细胞淋巴瘤（MCL）中有高表达。正常脂肪组织及某些早期阶段的B细胞中有低量表达。ROR1CAR-T治疗B-CLL的临床试验已经在德州大学安德森癌症中心（UTMDAndersonCancerCenter）开展，结果尚未报道。

二、急性髓细胞性白血病（AML）

CD：CD在白血病干细胞和白血病细胞表面高表达，但在正常造血干/祖细胞中低表达。虽然以CD为靶点的免疫毒素药物没有在患者体内显示出严重的造血干细胞毒性，但在美国希望之城国家医疗中心(CityofHopeNationalMedicalCenter)开展的CDCAR-T临床试验中，预计会产生严重的造血干细胞毒性。控制造血干细胞毒性将是这项临床试验亟待解决的问题。

CD33：与CD有相同的造血干细胞毒性问题。全球已有多个CD33CAR-T项目的临床前试验报道，其中包括Dr.CarlJune团队使用MylotargscFv制作的CAR-T。针对MylotargCAR-T治疗在动物模型试验中表现出的造血干细胞毒性，该团队提出了mRNACAR-T的应对方案。mRNACAR-T在动物模型里有显著疗效，同时和病毒转染的CAR-T细胞相比，它不具有体内持久性，半衰期短，所以毒副作用也会大大降低。当然，最终还需要通过临床试验对其安全性及疗效做进一步的鉴定。

CD44：CD44是一组分布广泛的细胞膜糖蛋白，CD44v6是CD44的一个异体蛋白，对AML和骨髓瘤有一定的特异性，但它在正常皮肤上皮细胞也有表达。针对CD44v6的ADC药物Bivatuzumabmertansine因患者出现致命的表皮坏死松解症于年终止研发。以BivatuzumabscFv为基础的CAR-T在ALL和多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）动物模型中疗效显著，并且在体外实验中没有表现出对皮肤上皮细胞的杀伤作用，而自杀机制在这个CAR-T项目中的应用，有可能降低其在体内产生的毒副作用。它的CAR-T临床疗效和CD,CD33一样有待观察。

LewisY抗原(CD)：CD广泛分布在除神经组织、结缔组织和肌肉组织外的几乎所有正常细胞膜上。但该抗原在很多血液及实体瘤中过表达，而在正常组织中低表达。CDCAR-T细胞在临床试验中的确在肿瘤患处聚集，且没有大的毒副反应，但疗效甚微。尽管如此，CD仍是一个极有吸引力的CAR-T靶点，它的下一步应用值得







































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本文编辑：佚名
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