今天是世界癌症日。WHO最新的一组数据显示，年，全球预计有近万新增癌症病例。而到年，随着全球人口的增长和预期寿命的延长，全球预计将新增万癌症病例。
尽管这些数字令人生畏，但在过去几十年，癌症研究领域也取得了大量令人振奋的里程碑进展。由这些突破进展转化而来的新疗法在未来的抗癌征途上将贡献至关重要的力量。
来源：Nature年12月10日，Nature杂志曾发表题为《MilestonesinCancer》的专题，详细回顾了-年的30多项里程碑进展。以下，摘编部分内容，与大家分享：
来源：Nature里程碑①：肿瘤中发现线粒体复合体II突变发生时间：年
相关论文：MutationsinSDHD,aMitochondrialComplexIIGene,inHereditaryParaganglioma（Science）
详细介绍：发表在Science杂志上的一项研究报道，在遗传性副神经节瘤患者中发现了编码琥珀酸脱氢酶(SDH，也被称为线粒体复合体II)亚基的基因发生了种系功能丧失突变。SDH参与三羧酸循环，在线粒体呼吸中起着关键作用。这是表明编码SDH亚基的基因功能缺失突变与肿瘤相关的首个研究，揭示了线粒体呼吸缺陷对肿瘤形成的贡献。
里程碑②：揭示靶向治疗耐药性机制发生时间：年
相关论文：ClinicalResistancetoSTI-CancerTherapyCausedbyBCR-ABLGeneMutationorAmplification（Science）
详细介绍：一些研究小组发现，癌症患者对BCR-ABL抑制剂伊马替尼有不同的耐药性途径，一种是BCR-ABL融合基因的扩增和过度表达；一种是BCR-ABL发生突变。这些发现对解决耐药性和开发联合治疗策略有重大指导意义。
里程碑③：首个表观遗传疗法获批发生时间：年
相关论文：ApprovalSummary:AzacitidineforTreatmentofMyelodysplasticSyndromeSubtypes（ClinicalCancerResearch）
详细介绍：阿扎胞苷（Azacitidine）是一种DNA甲基化抑制剂（DNMT抑制剂）、一种开创性的表观遗传疗法，是首个获FDA批准的表观遗传疗法，用于治疗骨髓增生异常综合征。
里程碑④：首个抗血管生成药物获批发生时间：年
相关论文：BevacizumabplusIrinotecan,Fluorouracil,andLeucovorinforMetastaticColorectalCancer（NEJM）
详细介绍：FDA批准贝伐珠单抗(bevacizumab)，一种靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体，用于治疗晚期结直肠癌。这是首个被批准用于治疗癌症的抗血管生成药物。
里程碑⑤：癌症液体活检兴起发生时间：年
相关论文：CirculatingTumorCells,DiseaseProgression,andSurvivalinMetastaticBreastCancer（NEJM）
详细介绍：Cristofanilli等人于年发表的一项研究显示，与未患乳腺癌和患良性乳腺疾病的女性相比，患转移性乳腺癌的女性循环上皮细胞的数量明显更高。此外研究证实，这种差异具有预后价值，首次证明了循环肿瘤细胞计数对癌症患者分层的临床意义。
里程碑⑥：首个证据表明，HPV疫苗可预防宫颈癌发生时间：年
相关论文：EfficacyofabivalentL1virus-likeparticlevaccineinpreventionofinfectionwithhumanpapillomavirustypes16and18inyoungwomen:arandomisedcontrolledtrial（TheLancet）
详细介绍：Harper等人的一项试验提供了第一个证据，证明接种HPV疫苗可能会降低宫颈癌风险：Cervarix，一种针对HPV16和18的双价疫苗，被发现可将宫颈异常相关风险从4.9%降低到0.4%。
里程碑⑦：合成致死疗法诞生发生时间：年
相关论文：1）SpecifickillingofBRCA2-deficienttumourswithinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase（Nature）；2）TargetingtheDNArepairdefectinBRCAmutantcellsasatherapeuticstrategy（Nature）
详细介绍：两项具有里程碑意义的研究表明，具有肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2突变的人类癌细胞对PARP抑制剂敏感。PARP即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程。由于健康细胞内存在多条修复DNA的信号通路，因此抑制PARP对其毒性不会太大；但对于某些肿瘤细胞，由于BRCA等特定基因突变会破坏其它DNA修复通路，因此这些肿瘤细胞会对PARP抑制剂格外敏。
里程碑⑧：癌症基因组图谱发表第一份中期分析报告发生时间：年
相关论文：Comprehensivegenomiccharacterizationdefineshumanglioblastomagenesandcorepathways(Nature)
详细介绍：癌症基因组图谱(TheCancerGenomeAtlas)是一个大型癌症基因组学项目，旨在对来自超过20,份匹配的肿瘤和正常组织的癌症相关突变进行分类，共涉及33种癌症类型。第一份中期分析报告了对胶质母细胞瘤的研究结果。
里程碑⑨：科学家获得首个癌症全基因组序列发生时间：年
相关论文：DNAsequencingofacytogeneticallynormalacutemyeloidleukaemiagenome（Nature）
详细介绍：年，Ley等人发表了首个癌症全基因组序列，来自一名50多岁的急性髓系白血病女性患者。
里程碑⑩：科学家们开发出了结直肠癌类器官发生时间：年
相关论文：SingleLgr5stemcellsbuildcrypt-villusstructuresinvitrowithoutamesenchymalniche（Nature）
详细介绍：一篇Nature论文报道了结直肠癌类器官的产生：单个干细胞或来自肠隐窝的单个隐窝结构可以产生“类器官”。自那以来，肿瘤类器官的发展促进了多种癌症类型的基础和临床前研究。
里程碑?：免疫检查点抑制剂从实验室到临床发生时间：年
相关论文：ImprovedSurvivalwithIpilimumabinPatientswithMetastaticMelanoma（NEJM）
详细介绍：年，PD-1抗体纳武利尤单抗（nivolumab）的首个人体研究揭示，多种肿瘤类型实现持久消退，这是免疫检查点抑制剂（ICI）发展的一个里程碑；同年，CTLA-4抗体伊匹木单抗（Ipilimumab）成为首个延长晚期黑色素瘤患者总生存期的药物，ICI的发展迎来第二个里程碑。次年3月，伊匹木单抗（Ipilimumab）创造了历史，成为FDA批准的首个免疫检查点抑制剂，从而验证了最初由JamesAllison提出的免疫治疗途径。
里程碑?：工程改造T细胞（CAR-T、TCR-T）可杀伤癌细胞发生时间：年
相关论文：EradicationofB-lineagecellsandregressionoflymphomainapatienttreatedwithautologousTcellsgeneticallyengineeredtorecognizeCD19（Blood）
详细介绍：多项研究表明，CAR-T细胞和TCR-T细胞具有临床活性，这推动了过继细胞治疗领域的发展，特别是在B细胞恶性肿瘤中取得了显著的效果。
里程碑?：使用筛查降低肺癌死亡率发生时间：年
相关论文：ReducedLung-CancerMortalitywithLow-DoseComputedTomographicScreening（NEJM）
详细介绍：一项针对5万多名肺癌高危人群的研究表明，用低剂量螺旋计算机断层扫描检查可以降低肺癌死亡率。
里程碑?：提出“衰老监视”概念发生时间：年
相关论文：Senescencesurveillanceofpre-malignanthepatocyteslimitslivercancerdevelopment（Nature）
详细介绍：一篇Nature论文提出了“衰老监视”概念：即通过靶向肿瘤抗原的免疫反应来清除癌变前的衰老肝细胞。
里程碑?：发现导致肿瘤发生和进展的表观遗传学驱动力发生时间：年
相关论文：1）DrivermutationsinhistoneH3.3andchromatinremodellinggenesinpaediatricglioblastoma（Nature）;2）SomatichistoneH3alterationsinpediatricdiffuseintrinsicpontinegliomasandnon-brainstemglioblastomas(NatureGenetics)
详细介绍：两项开创性研究揭示了在儿童高级别胶质瘤(包括胶质母细胞瘤)中存在影响组蛋白H3基因的突变。进一步的研究证实，某些儿科肿瘤通常包含H3基因的杂合错义突变。这些氨基酸替换通常发生在H3高度保守的氨基端，特别是与H3翻译后修饰相关的氨基酸K27、K36和G34。
里程碑?：研究揭示，肿瘤细胞的克隆多样性是癌症进展和治疗耐药的基础发生时间：年
相关论文：IntratumorHeterogeneityandBranchedEvolutionRevealedbyMultiregionSequencing（NEJM）
详细介绍：年，Gerlinger等人证实了人们长期以来的怀疑：癌症是高度动态的进化实体。癌症基因组是极端异质性的，这种异质性不仅在不同肿瘤类型间体现，也在不同个体的相同类型肿瘤间体现，甚至在单个个体自身的肿瘤间体现。
里程碑?：完成单个肿瘤细胞全长单细胞mRNA测序发生时间：年
相关论文：Full-lengthmRNA-Seqfromsingle-celllevelsofRNAandindividualcirculatingtumorcells（NatureBiotechnology）
详细介绍：年，在一篇NatureBiotechnology论文中，Smart-seq被用于分析来自黑色素瘤患者的循环肿瘤细胞的全长信使RNA转录组。这项研究开启了对单个细胞进行全基因组转录组分析的可能性。
里程碑?：调控代谢物可发挥抗肿瘤作用发生时间：年
相关论文：Serinestarvationinducesstressandp53-dependentmetabolicremodellingincancercells（Nature）
详细介绍：p53是人类癌症中突变最频繁的基因。一项研究表明，缺乏p53的细胞对丝氨酸缺失非常敏感，通过饮食改变或药理学途径去除这种氨基酸可能在治疗p53缺陷肿瘤方面具有潜力。
里程碑?：成功靶向不可成药的激酶靶点发生时间：年
相关论文：K-Ras(G12C)inhibitorsallostericallycontrolGTPaffinityandeffectorinteractions（Nature）
详细介绍：先前，由于科学届一直没开发出RAS抑制剂，导致很多人认为RAS是不可成药的。然而，年，KevinShokat实验室开发了一种突破性的KRASG12C突变体抑制剂，靶向非小细胞肺癌中最常见的RAS突变之一。G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS12位的甘氨酸（glycine）突变为半胱氨酸（cysteine）。Shokat实验室开发的这一KRASG12C突变体抑制剂就是通过与12位半胱氨酸残基形成共价键来发挥作用。
里程碑?：研究揭示，肠道微生物组影响抗肿瘤免疫反应发生时间：年
相关论文：1）CommensalBacteriaControlCancerResponsetoTherapybyModulatingtheTumorMicroenvironment（Science）；TheIntestinalMicrobiotaModulatestheAnticancerImmuneEffectsofCyclophosphamide（Science）
详细介绍：两项开创性研究阐明，肠道微生物群可能会通过免疫系统影响宿主对癌症治疗的反应。
里程碑?：提出癌症进化大爆炸理论发生时间：年
相关论文：ABigBangmodelofhumancolorectaltumorgrowth（NatureGenetics）
详细介绍：一项结直肠癌基因组学研究提出了一种肿瘤进化模型：肿瘤生长主要是由早期的突变“大爆炸”驱动的，该“大爆炸”会产生大量的克隆。
里程碑?：科学家在健康组织中发现驱动突变发生时间：年
相关论文：Highburdenandpervasivepositiveselectionofsomaticmutationsinnormalhumanskin（Science）
详细介绍：年，1篇Science论文称，对来自4个人暴露在阳光下但健康的皮肤的个活组织切片进行测序显示，体细胞突变负荷很高，包括那些已知会导致皮肤癌的突变。
里程碑?：FDA首次批准免疫疗法组合疗法（PD-1抗体+CTLA-4抗体）发生时间：年
相关论文：Combinednivolumabandipilimumabversusipilimumabaloneinpatientswithadvancedmelanoma:2-yearoverallsurvivalout
本文编辑：佚名
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