胎盘来源同种异体自然杀伤的NK细胞疗

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年4月13日，Celularity宣布其NK细胞疗法CYNK-获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的“孤儿药”称号，主要用于胶质母细胞瘤的治疗。

胶质母细胞瘤（GBM）是一种快速生长的神经胶质瘤，是恶性4级肿瘤，约占所有脑肿瘤的15％，每年全球有约29万新患者。胶质母细胞瘤具有高度侵袭性、易复发、致死致残率高的特点。目前，尚无有效的长期治疗方法。GBM患者预后极差，通常在诊断后存活不到15个月。大多数患者在经过治疗后中，其迅速生长的恶性肿瘤往往会在6-8个月内复发。由于缺乏标准的治疗，有限的治疗选择和适度的疗效，复发性GBM的治疗具有挑战性。在此阶段，6个月无进展生存率为19％，客观缓解率小于10％。因此，复发性GBM是一种严重的疾病，与显著的发病率和不成比例的高死亡率相关。

NK细胞治疗胶质母细胞瘤

CYNK-是胎盘来源的自然杀伤（PNK）细胞，是从胎盘造血干细胞发展而来的冷冻保存，同种异型，“现货”自然杀伤（NK）细胞疗法，可作为多种血液系统癌，实体瘤和传染病的潜在治疗选择。NK细胞是一类独特的免疫细胞，天生就能够靶向癌细胞并与适应性免疫相互作用。临床中CYNK-用来治疗多种癌症适应症多发性骨髓瘤（MM），急性髓样淋巴瘤（AML）、多形性胶质母细胞瘤（GBM）、新冠肺炎。临床前研究表明，CYNK-在体外显示出对MM细胞，AML细胞，GBM细胞和SARS-CoV-2感染细胞的杀伤活性。我们正在体内研究CYNK-，并希望它能通过增强人体的自然免疫反应而起作用。CYNK-展示了NK细胞所期望的一系列生物学活性，包括穿孔素和颗粒酶B的表达，针对血液肿瘤和实体瘤细胞系的细胞溶解活性以及在肿瘤细胞存在下分泌免疫调节细胞因子（如IFN-γ）。CYNK-细胞表达NKG2D和CD94，以及NK激活受体DNAM1，NKp30，NKp46和NKp44。

▲活性临床管线异体胎盘来源的细胞疗法产品候选（图片来源：celularity）

年3月AACR年会上，Celularity还公布了研究性同种异体自然杀伤(NK)细胞疗法PNK-期研究结果，PNK-在多发性骨髓瘤（MM）患者中显示出长期安全性和有效性，单次输注PNK-的耐受性良好，无与PNK-相关严重不良事件（AE），没有剂量限制的毒性，移植物抗宿主疾病（GvHD）以及细胞因子释放综合征（CRS）等。

相比较早的候选药物PNK-（CYNK-是PNK-的冷冻保存后继产品），CYNK-已经过验证可低温保存。因此，它可能是具有较长保存期限的现货型同种异体疗法。

▲IMPACT?平台（图片来源：celularity）

此外，Celularity的IMPACT(免疫调节胎盘来源的同种异体细胞治疗)平台是一个颠覆性的临床开发模型的基础，它在很大程度上减少了领先的细胞疗法上市的时间和成本。

IMPACT拥有广泛的知识产权，包括新型自然杀伤细胞(PNK)和冷冻保存的PNK细胞(CYNK)，以及基因修饰的NK细胞和同种异体的CAR工程的胎盘T细胞，从治疗发现到试验性新药(IND)应用的时间不到24个月。

这使得基于该平台的CYNK-能够在大流行中占据一定的优势！

▲利用专有的IMPACT?平台加速商业规模的细胞疗法（图片来源：celularity）

细胞与基因疗法治疗致命脑瘤

???年9月，ZiopharmOncology宣布，美国FDA授予该公司明星候选基因治疗药物Ad-RTS-hIL-12+veledimex（ControlledIL-12）罕见儿科疾病（(RPD）称号，用于治疗弥漫性桥脑神经胶质瘤（DIPG）。???年8月，致力于开发用于癌症治疗的自然杀伤（NK）细胞免疫疗法的新兴生物制药公司CytoviaTherapeutics宣布，它已从CytoImmuneTherapeutics获得了其首创的用于胶质母细胞瘤和其他实体瘤NK细胞疗法的新型EGFR双重靶向CAR的全球性产品权益。???年5月，加拿大初创生物技术公司EmpiricaTherapeutics在CellStemCell期刊上发表了一项研究，展示了其开发的靶向CD的CAR-T细胞在GBM小鼠中显示出希望：有助于减轻肿瘤负担并改善小鼠模型的存活率。???年4月，AIVITABiomedical对其候选产品自体树突状细胞（DC）疫苗AV-GBM-1在针对胶质母细胞瘤（GBM）的2期临床试验（NCT）进行了年终分析，结果显示：接受AV-GBM-1治疗的GBM患者总生存率为76%，对照组为48%。???年3月，希望之城的科学家设计出一种基于氯毒素（CLTX）的CAR，并且根据该研究小组发表在ScienceTranslationalMedicine上的研究报告称，装备了这种CLTX-CAR的T细胞能够消退原位异种移植胶质母细胞瘤肿瘤模型中的肿瘤，并且没有引起任何不良反应。基于该结果，希望之城与美国国家癌症研究所合作启动了一项1期临床研究，以评估CLTX-CART的安全性和有效性。???年3月，VBIVaccines公司公布了其针对GBM的疫苗免疫治疗候选药物VBI-的最新临床试验数据，表明了VBI-为对疫苗应答的复发胶质母细胞瘤患者带来了总体生存获益。疫苗应答者12个月的总生存率（OS）为83％（n=5/6），无应答者则为33％（n=3/9）。在可评估的A部分患者中，疫苗应答者的生存期中位数为14.0个月，比无应答者（7.75个月）延长了6.25个月。患者在所有剂量水平均耐受良好且安全，尚未观察到与疫苗相关的安全信号。???年3月，Immunomic公司宣布完成与美国FDA的pre-IND会议，就其用于治疗新诊断GBM的疫苗候选药物ITI-1的首次人类第一阶段试验和开发计划进行了磋商。ITI-1是一种研究性的质粒DNA疫苗疗法，基于该公司专有的UNITE平台，用于治疗新诊断为GBM的患者。ITI-1被设计靶向巨细胞病毒（CMV）的pp65，IE-1和gB病毒抗原，该抗原在GBM中表达，正常脑细胞中不表达。???年12月23日，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在NatureMedicine上发表了一篇文章，报告了胶质母细胞瘤肿瘤对检查点阻断剂耐药的原因，为治疗胶质母细胞瘤提供了新的潜在靶点，提出了针对CD73加上PD-1和CTLA-4阻断的联合治疗胶质母细胞瘤的策略。???年7月11日，一篇发表在《细胞代谢》上的研究中发现了一种抗癌新靶点，一种名为LPCAT1（溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶)的酶，研究人员在小鼠的多种癌细胞中耗尽LPCAT1时（包括高致死性胶质母细胞瘤和侵袭性肺癌等癌症），发现恶性肿瘤急剧缩小，小鼠生存时间得到提高。???年，南京凯地生物科技有限公司（KAEDIBiotech）在JournalforImmunoTherapyofCancer上发表的一篇文章中，展示了其靶向NKG2DL的KD-CAR-T可以高效清除胶质瘤细胞及其胶质瘤干细胞，在胶质瘤xenograft动物模型中，KD-CAR-T能够完全清除肿瘤并维持动物长期无肿瘤负荷生存状态。???年6月2日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，MimiVax公布了SurVaxM疫苗在胶质母细胞瘤的研究数据，数据显示中位总生存期为30.5个月，展示了优异的疗效和免疫原性，且毒性极小。年11月13日，复星医药获得MimiVax许可，在中国大陆、香港及澳门特别行政区及领域内独家临床开发和商业化肿瘤免疫治疗产品SurVaxM。???年12月19日，DavidReardon团队发表在Nature上的论文，报告了了个性化的新抗原疫苗在胶质母细胞瘤的I/Ib期研究数据，该疫苗产生的免疫T细胞会到达脑肿瘤中，使癌细胞周围产生热的炎症环境，可显著改善胶质母细胞瘤患者的生存期，中位生存期达到了16.8个月。???年6月28日，杜克大学癌症研究所于NEJM上公布了PVSRIPO溶瘤病毒疗法在胶质母细胞瘤的1期临床试验数据，研究结果表明：2年生存率为21%，已经比历史数据(14%)高出50%；3年生存率同样为21%，历史数据仅为4%，足足高出5倍之多。???年6月1日，加州大学洛杉矶分校和Northwest公司公布了DCVax-L疫苗治疗新诊多形性胶质母细胞瘤的III期临床研究数据，入组临床超过三年的患者中，67例(30％)存活超过30个月，44例(24.2％)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在论文发布时，参加试验的名患者中有名(32.6％)仍然保持存活。???年，希望之城的研究团队在《新英格兰医学杂志》发表了一篇CAR-T治疗GBM患者的案例报告。研究人员开发了一款靶向IL13Rα2的CAR-T细胞疗法，并在一名GBM患者身上进行了试验，试验结果表明该CAR-T细胞导致了肿瘤的消退，在持续约7.5个月的反应期间，患者的生活质量有了显著改善，包括停止全身糖皮质激素和恢复正常生活活动。

与此同时GD2抗体在治疗神经母细胞瘤上也有很大的进展。

美国以及欧盟等国家已经将GD2抗体列入了临床急需新药名单。目前，已经有三款获得批准的GD2抗体，分别是Unituxin(dinutuximab)、Qarziba（dinutuximabbeta），以及刚刚获批的Danyelza（naxitamab-gqgk）。???年11月27日，Danyelza在美国获批上市，与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联用治疗复发/难治性高危神经母细胞瘤的儿童患者。Danyelza曾被FDA授予优先审评资格、孤儿药资格、突破性疗法认定和罕见儿科疾病认定。Danyelza可通过与肿瘤表面的GD2抗原结合，能够触发抗体介导的细胞毒性反应并激活免疫系统中的补体系统，从而达到杀伤肿瘤的效果。???年5月，第二款GD2抗体Qarziba(dinutuximabbeta)获得EMA批准，用于治疗12个月及以上年龄高风险神经母细胞瘤患者。???年3月，Unituxin(dinutuximab)获得FDA批准，用于高危神经母细胞瘤患儿的一线治疗，这是FDA批准的首个治疗高危神经母细胞瘤的药物。目前，胶质母细胞瘤依然没有治愈方法，但是在无数的科研人员的努力下，我们期待在未来的不断努力下，有更多突破性的进展。参考资料：

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本文编辑：佚名
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