藥史鉤沉middot鑄劍為犁從毒

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城門失火

在第一次世界大戰後期，打紅了眼的交戰雙方為了打破戰場僵局，竟然開始使用化學毒氣進行生化戰。這種毒氣能經皮膚粘膜吸收，會使人全身糜爛，內臟受損。當時身為巴伐利亞步兵班長的希特勒作為參戰士兵曾被毒氣彈所傷，眼睛嚴重失明，一直到一戰結束也未能完全恢復。這種毒氣就是毒氣之王“芥子氣”。

圖1.受到芥子氣攻擊而失明的一戰士兵

這一戰場的“明星武器”，在第二次世界大戰中繼續被大量生產。年12月2日晚，德國轟炸了義大利巴里的一個重要盟軍登陸港口，造成一艘秘密載有枚芥子氣炸彈的美軍艦沉沒。這些芥子氣炸彈擬被用來反擊德軍可能訴諸的生化戰。但納粹突如其來的轟炸導致有毒的芥子氣大量洩漏，硫磺色的濃霧籠罩著整個港口。最終，毒氣造成上千名士兵和平民的傷亡。事後，美國派遣化學家斯圖爾特·法蘭西斯·亞歷山大(StewartFrancisAlexander)中校協助調查中毒事件。他發現，在死於中毒併發症的一千多人中，他們血液裡的白細胞數目明顯降低，甚至消失不見。此前亞歷山大曾進行過芥子氣研究，拿兔子做實驗後發現，兔子的白細胞數下降到零或非常接近於零。用其他動物進行了測試，芥子氣在豚鼠、大鼠、小鼠和山羊身上都造成了同樣結果。亞歷山大敏銳地感覺到芥子氣類化合物或可直接或間接用於某些血液疾病的治療。理論上來講，如果芥子氣攻擊白細胞，或可以用來控制白血病——這種兒童中最常見的癌症類型，表現為白細胞的生長不受限制。然而，當亞歷山大提議對芥子氣的藥用開發進行一系列實驗時，卻因沒有足夠的時間或資金進行不利於國防的附帶研究而作罷。

圖2.納粹德國空襲巴里導致芥子氣洩露

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鑄劍為犁

亞歷山大並不是第一個提出這個議題的科學家。在年，耶魯大學的阿爾弗雷德·吉爾曼(AlfredGilman)和路易士·S·古德曼(LouisSGoodman)博士等人就受軍方委託進行芥子氣的研究。在研究中，同樣認為芥子氣類化合物有應用到醫學領域的潛力。因此，他們對芥子氣進行了初步的改造，用氮代替硫，合成了與芥子氣相似的化合物氮芥。雖然這個新“作品”也是劇毒，但是毒性比芥子氣小多了。然後他們在移植了淋巴瘤的小白鼠身上進行實驗，腫瘤的體積甚至比小白鼠還大。這樣的小鼠往往會在三周內死亡，然而在兩次注射氮芥後，腫塊奇跡般地縮小了，這是以前從未見過的現象。後續小白鼠的腫瘤又復發了，再次注射氮芥雖然又一次抑制了腫瘤生長，效果卻大不如前。在第三次復發後，小白鼠在移植瘤第84天后死去。氮芥治療惡性淋巴瘤的動物實驗效果令人興奮。年12月，一位患晚期惡性淋巴瘤的48歲銀匠成了靜注氮芥進行試驗的第一人。吉爾曼按每公斤體重注射0.1毫克，連續注射10天，並且監測白細胞數值不能降低至每毫升血液以下進行治療。治療開始後48小時，病人的腫塊就開始明顯變軟，幾天後，腫塊明顯變小，病人能夠呼吸了，甚至能夠進食了。然而，氮芥不僅攻擊癌細胞，也攻擊正常的白細胞。最後，患者的白細胞降到了每毫升血液不足，治療已經無法繼續下去，只能停藥。停藥後，骨髓開始造出更多的白細胞，但腫瘤復發接踵而至，病人在六個月之後死亡。伴隨著第一次化療的奇跡的是化療一生之敵的藥物耐藥性。

圖3.古德曼和吉爾曼與他們廣為人知的著作

亞歷山大的絕密報告和耶魯大學大大延長了腫瘤患者生存期的臨床試驗，引起了美軍化學戰醫學部主任科尼利厄斯·羅茲(CorneliusP.Rhoads)上校的注意。羅茲還有一個身份，他是紐約紀念醫院的院長，更是一名狂熱癌症研究者，曾以向正常人接種腫瘤細胞而備受爭議。但這一次，羅茲的介入迅速推動了化學治療的進展。羅茲相信氮芥在微小劑量下可以用來治療癌症，並說服了通用汽車公司董事長小阿爾弗雷德·斯隆和公司的工程師查理斯·凱特林捐贈了一個研究所。年8月7日，也就是全世界得知美國在日本投下原子彈的那一天，斯隆·凱特琳癌症研究所向癌症宣戰。年，鹽酸氮芥成為第一個獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批准的實驗性化療藥物，並成功用於治療非霍奇金淋巴瘤。就這樣，“毒氣之王”芥子氣華麗轉身為世界上第一款化療藥，由殺人的毒氣變成救命的良藥。

圖4.羅茲被時代週刊評為“癌症剋星”

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欲窮千里目

鹽酸氮芥作為第一個在臨床中使用的化療藥，是氮芥的鹽酸鹽。它的選擇性很差，毒性很大，靜脈注射漏出血管外會導致局部組織壞死，只用於惡性淋巴瘤的治療。後續的研究發現，氮芥類藥物對癌症有效的原因在於它的結構上有兩個臂，臂端活性較大的部分進入腫瘤細胞後能像兩把鉤一樣各自抓住DNA中的一個堿基，最終與DNA連成一個環，這一過程被稱為“烷化”。烷化使DNA的雙螺旋無法打開，無法進行細胞的分裂和複製，導致細胞死亡。因此，分裂增殖速度快的腫瘤細胞更易受到藥物的殺傷。但人體內其他快速增殖的正常細胞，如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛髮細胞，生殖細胞等也會因此被殃及，這導致了氮芥類藥物的主要副作用：骨髓抑制、消化道反應、脫髮、影響生殖功能等。這種殺敵三千自損八百的藥物難稱完美。由於氮芥類化合物分子由烷基化部分和載體部分組成，烷基化部分是藥效基團。故以氮芥為前藥，對載體部分的改變，進而增強藥物在腫瘤的富集並降低藥物對正常細胞的毒作用是氮芥類藥物後續改造的主要方式。

圖5.氮芥的化學結構與改造基礎

年，葛蘭素史克研發的苯丁酸氮芥被批准上市。苯丁酸氮芥屬於芳香氮芥，通過芳香基減小了氮原子上電子雲密度，降低了氮芥的毒性，提高了治療的選擇性。用於治療慢性淋巴細胞白血病。

早期的抗腫瘤新藥大多是隨機篩選，通過動物移植性腫瘤實驗。德國Asta-Werke公司的藥理學家NorbertBrock從理論出發，認為腫瘤細胞中磷醯胺酶活性高於正常細胞，同時磷醯基作為吸電子基團同樣可以能降低氮芥中氮原子上電子雲的密度，降低氮芥的毒性。通過磷醯化氮芥基團，使氮芥成為體外無活性的前藥，進入腫瘤後被磷醯胺酶或磷酸酶水解活化。基於這一思路，Norbert于年合成了環磷醯胺，並在臨床上取得成功，成為第一個根據理論而合成的有效抗腫瘤藥物。年我國通過進出口公司樣品室無償得到ASTA公司送來環磷醯胺，開始了我國抗腫瘤藥物的研發。年3月，中國醫學科學院藥物研究所的黃亮教授根據當時流行的載體學說合成了氮芥的芳香基衍生物氮甲，成為中國第一個自主開發的抗腫瘤新藥。年中國醫學科學院藥物研究所以天然代謝產物為載體合成了環磷醯胺衍生物甘磷醯芥。這些研究為我國抗腫瘤新藥開發從無到有，由小到大，打下堅實的基礎。

此後，研究者們用氨基酸、嘧啶、甾體激素等為載體，進一步提高腫瘤組織中的藥物濃度。例如，美法侖是基於實體腫瘤增殖需要大量氨基酸，以苯丙氨酸為載體進行設計的氮芥類藥物，將適應症擴大到實體瘤，如多發性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。

圖6.目前廣泛使用的氮芥類化療藥

經過近百年的不懈努力，氮芥類化療藥在惡性腫瘤的治療中取得了巨大進步。藥理作用越來越明確，藥物遞送系統的改進使之更具靶向性，臨床適應症也呈現多元化。氮芥類化療藥是腫瘤化療的基石，雖然存在難以克服的毒性，但是對現有藥物的再定位、再利用和新適應症的發現已成為新抗腫瘤藥物研究和產業發展的又一重要關注點。目前，對該類藥物的研究還在不斷深入，基於生物標誌物的個性化治療和聯合用藥方案將進一步拓展傳統氮芥類化療藥的應用。

撰寫：王大猛

校稿：知苦

審閱：瀛洲海客

排版：Rebecca

圖片、資料來源：

1.芥子之氣—一場意外的空襲與氮芥的發現，知乎專欄，

本文编辑：佚名
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