多发性骨髓瘤综述

来源：本站原创
时间：2016-10-17 18:46:24

多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma,MM,myeloma,plasmacellmyeloma,orasKahlersdisease）是一种浆细胞不正常增生，致使侵犯骨髓的一种恶性肿瘤。

B细胞是一种免疫细胞，在骨髓中成熟为浆细胞，具有分泌抗体，对抗外来的病毒和细菌的能力。当浆细胞发生癌病变，其会复制产生许多恶性的浆细胞，被称为骨髓癌细胞（Myelomacell），骨髓癌细胞倾向聚集在骨髓内或在骨头外侧两端的坚硬部份，会侵犯多处骨头，形成多个癌块，造成多发性肿瘤的问题，即称为“多发性骨髓瘤”。有时候只聚集在一根骨头上，形成单一肿块或肿瘤，会被称为单一浆细胞瘤（SolitaryPlasmacytoma）[1]。恶性骨髓瘤产生时，会引发蚀骨细胞活化，伴随着骨骼外部的硬骨被破坏，引发骨骼疼痛的症状。[]

流行病学

年在美国共有15,70个诊断病例，其中有11,死亡，全球发生率为十万分之四。

多发性骨髓瘤在台湾是第三常见的血癌。依行政院卫生署国民健康局台湾癌症登记小组统计分析：年，多发性骨髓瘤的新增病人数有人(男性：6人，女性：人)，发生个案数占全部恶性肿瘤发生个案数的0.51%。大约00个癌症患者中，有一位是多发性骨髓瘤的病友。男、女患者的比例约1.5：1。[3]医院以传统化疗治疗属发性骨髓瘤患者的平均存活时间为8个月，7.3%可存活十年以上。[4]

多发性骨髓瘤好发于60岁以上的中老年人，并不是短时间产生临床症状的，其病情通常是渐进式的，且症状不明显，大部份病人是因疼痛，尤其是下背痛或骨折就医而被发现。

多发性骨髓瘤的发生原因不明，推测和环境的化学物质、家族遗传和肥胖有关[]。

症状及并发症

早期多发性骨髓瘤的病人可能没有任何特异症状，通常症状的出现是因为骨髓癌细胞在骨髓内大量堆积，骨头侵蚀和产生过量的异常抗体蛋白质(副蛋白,paraprotein)，而造成一连串的病征。最主要的四个症状称为CRAB：C=Hypercalcemia(高血钙)，R=Renalfailure(肾衰竭)，A=Anemia(贫血)，B=Bonelesions(骨骼病灶)[5]

34%的多发性骨髓瘤患者，会有类淀粉沉积症。[6]

高血钙症（Hypercalcaemia）

多发性骨髓瘤引发的骨病变，引发骨中的钙质释放到血液中，形成高血钙的症状。高血钙会引起肠胃道、神经系统、肌肉、肾脏、心血管等不同系统的不适，依血钙浓度又分为轻度(低于9.9~1mg/dL)、中度（1-15mg/dL）和重度(大于15mg/dL)三种等级。

血钙浓度达重度时，将可能会发生肌肉无力、运动失调、少连性肾衰竭、肾功能不足、心跳停止等症状而导致死亡。[7]

肾功能减退

由于患者体内有过多的副蛋白和钙，容易使肾脏中堆积的副蛋白，降低肾脏处置过多盐类、液体与体内废物的能力，而导致肾功能不足与肾衰竭。高血钙症可能造成高钙尿症（Hypercalciuria）与脱水而导致肾衰竭。此血钙沉积在肾脏也可能引发间质肾炎（Interstitialnephritis）与肾功能减退。

贫血

可能是因骨髓造血细胞被骨髓癌细胞取代而使红血球减少，以及细胞激素的抑制作用引发的。贫血的症状包括疲劳、虚弱、运动能力降低、呼吸困难与头昏。

骨骼疼痛与骨骼功能障碍

当聚集在骨骼上的骨髓癌细胞和蚀骨细胞越来越多时，骨骼会慢慢的被侵蚀破坏，支撑强度不够。再严重时，会引起疼痛、弥漫性骨质疏松症（Osteoporosis）、点状溶解性骨病灶（Focallyticbonelesions）、病理性骨折、高血钙症等。骨骼的疼痛有时甚至会造成病人寸步难行，其中痛点表现以脊椎骨、肋骨、胸椎最为常见。在诊断时有/3以上的病人会骨骼疼痛情形，也有约80%的病人会出现骨骼功能障碍。

神经性症状：

约有15%的多发性骨髓瘤病人有脊椎神经受压迫的情形，多源于肿瘤或脊椎骨骨折而压迫脊椎神经所致，症状包括渐进性疼痛、感觉异常或小腿软弱、半身麻痹或无法控制尿液、大便之排泄等问题。[]

感染：

由于浆细胞异常，和治疗过程中同时破坏了正常的浆细胞，导致患者的免疫力下降，容易受到细胞和病毒感染。最常见的感染是肺炎，其次是泌尿道感染。原因是因为无法产生足量且有效的抗体，因此对感染的免疫反应较差。

出血问题：

15~30%的多发性骨髓瘤病人会有过度出血或淤青的问题。出血问题可能由血小板功能障碍或后天性凝血病变（Coagulopathy）引发。凝血病变可由正常凝血机制被副蛋白干扰而引起。

血液高度黏稠综合症(HyperviscositySyndrome)：

多发性骨髓瘤病人血液中的副蛋白可能会高到造成血液黏性过高的现象，虽比率不到10%但需要立即接受血浆蛋白置换治疗，患有IgA型骨髓瘤的病人最可能出现血液黏性过高情况。血液黏稠度过高，会引起出血、眩晕和痉挛塑神经方面症状、全身疲倦无力、视网膜病变等症状。

类淀粉蛋白沉积症

多发性骨髓瘤所引发的类淀粉蛋白沉积症主要会侵犯心脏，造成低血压、心脏衰竭。

高尿酸血症：治疗过程中因为骨髓瘤细胞被破坏，释出尿酸，亦会将细胞核中大量的核酸释入血液中，产生痛风等症状[7]

治疗

多发性骨髓瘤的治疗重点在于疾病的控制和抑制，有些患者可能无明显症状，而导致延迟就医。多发性骨髓瘤的治疗着眼于浆细胞增生，经常性使用二磷酸盐类可防止骨折，使用红血球生成素来预防贫血。

新颖治疗药物（Novelagents）

医药界投入大量的研究以找出更有效而毒性更少的治疗。近年来于多发性骨髓瘤治疗上有突破性的进步。主要新颖药物可分为两大类，一为标靶药物（如硼替佐米Bortezomib，商品名“万科”（Velcade））、另一大类为免疫调节药物（如沙利窦迈（Thalidomide））。

标靶药物

标靶药物（如硼替佐米Bortezomib，商品名“万科”（Velcade））是一种新类型的药物，其作用机转为蛋白解体（proteasome）抑制剂，已被确立为治疗复发和顽固性多发性骨髓瘤患者的一大突破。临床试验中得到的成果促使美国食品药物管制局（FDA）在年快速通过准许其用于治疗已接受过至少两种治疗而表现出疾病恶化的多发性骨髓瘤患者。欧盟执委会随后于年4月通过了万科。目前万科已先后在全球包含台湾、美国、欧洲大多数国家,中国、韩国、新加坡、泰国、墨西哥、阿根廷等75国得到认可，不论在适合移植或者不适合的新诊断的多发性骨髓瘤，都有大规模的临床研究证实其疗效，目前全球已有5万名以上的患者接受过相关治疗。[8]

针对不适合移植的多发性骨髓瘤病患，根据Dr.Mateos[9]及Dr.SanMiguel[9]发表JCO的第三期临床试验结果显示，万科合并传统化疗Melphalan和类固醇Prednisolone用于治疗一线不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤病患，经过长达五年持续追踪的研究结果显示，与传统化疗相比，万科合并治疗不只可以有效地增加临床治疗效果，将近三成病患疾病完全缓解，更可以有效减少5%多发性骨髓瘤的复发机率和31%的死亡风险，可显著的延长病患的存活期。

针对适合接受移植的多发性骨髓瘤病患，根据Dr.Cavo[10]发表在Lancet的第三期临床试验结果显示，万科合并沙利窦迈（Thalidomide）和类固醇Dexamethasone用于治疗一线适合移植的新诊断多发性骨髓瘤病患的临床实验结果显示，病患接受万科合并沙利窦迈（Thalidomide）和类固醇Dexamethasone的先期治疗及移植后的巩固治疗疗程后，经过长达六年的持续追踪的研究结果显示，万科合并治疗不只可以有效地增加临床治疗效果，更可以有效减少37%多发性骨髓瘤的复发机率。

其中万科在复发或救援治疗,或是第一线的治疗使用上,数个跨国多中心的大规模临床试验结果均显示万科注射剂有卓著的疗效，并且对于一些预后较差的多发性骨髓瘤病患，也能有不错的疗效。[7]

除了疾病治疗效果以外，万科经临床研究证实，可显著地改善多发性骨髓瘤病患肾脏恶化程度。[11]

免疫调节药物

沙利窦迈（Thalidomide）在年时原先是使用在孕妇止吐药物，但是因为海豹肢的畸胎问题，所以停止此药物使用在怀孕妇女。而年来被使用于多发性骨髓瘤的治疗有其成果，可单独或配合传统化疗使用。但是，沙利窦迈因为它的副作用使得在使用时有些特别的顾虑。优点--它可以控制疾病及降低骨髓瘤的数量从而改善症状，并促成疾病缓解。缺点--沙利窦迈的一些副作用，像是患者若适值生育时期可能要注意海豹肢的畸胎问题，另外有些如嗜睡、末梢麻木等神经学上的问题，亦增加了使用上的困扰。

化学治疗

化学治疗为多发性骨髓瘤的主要治疗方式，使用的药物包括传统化学药物（如Melphalan）及类固醇药物等。每种药物作用机制不同，可能会造成部分用药者的免疫力下降，引发其他并发症，或因为服用类固醇药物，产生水肿等症状。[1]药物可利用注射的方式进入体内，达到癌细胞的位置，标靶药物可辨识癌细胞表面的特殊记号，抑制癌细胞生长[13]。药物的搭配使用须经由专业医师评量患者的年龄、患病情形和健康状况后，才可使用[]。

放射性治疗

放射性治疗是指利用高能射线，由体外针对患部癌细胞照射，破坏癌细胞生长，来达到治疗的目的。依不同的疗程设计，多发性骨髓瘤的放射性疗程可为1-周[7]，或4-5周[1]。放射性治疗可能会引起患者有疲倦感，在照射部位会有皮肤发红、敏感等皮肤反应。[14]

骨髓移植

自体骨髓移植：目前多发性骨髓瘤的主要治疗选择之一，自体移植可以加强治疗深度，临床研究证实可以有效延长病患的存活，经临床医师评估其身体状况、年纪和重要器官功能（心脏功能、肾脏功能及肝脏功能），建议适合进行自体移植的多发性骨髓瘤病患皆进行自体骨随移植手术。

异体骨髓移植：需要有配对成功的捐赠者，及有自体排斥的副作用，因此除非病患属于高基因风险的复发性多发性骨髓瘤病患，一般多发性骨髓瘤病患较少进行异体移植。

支持疗法

疼痛：服用止痛药，穿着肢架，支撑疼痛部位

高血钙：补充水份，利用类固醇、双磷酸盐类药物治疗[7]

贫血：输血、注射红色球生成素。[]

预防

1、首先应避免与致病因素接触，若有接触史或病状可疑者，应定期体检，争取早期发现及时治疗。[来源请求]、患者宜参加适当的经常性活动，以减少脱钙。[来源请求]3、注意个人卫生，防止感染。[来源请求]4、注意调理情志，防止七情太过，从而保持气血和畅，阴阳平衡，预防疾病的发生。[来源请求]5、保持乐观情绪，性情勿大怒、勿大悲伤，注意身体锻炼。[来源请求]

诊断

多发性骨髓瘤不易在早期无症状时被诊断出来，除非透过例行性身体检查才有可能发现。患者出现疑似症状时(前述之CRAB)，医师会询问患者的个人与家族病史，并安排全身身体检查确定病因，也可帮助诊断及分期。

检查项目包括血球检查、生化检查、血清蛋白电泳测定、尿液检查，骨髓抽取、骨骼X光摄影、切片检查、免疫分析和染色体检查。[]

染色体检查：若第13,17对染色体缺失，第4对染色体和第14对染色体发生转位，和第14对染色体和第16对染色体发生转位，皆属于愈后再复发的高危险群。

诊断标准

年国际骨髓瘤研究小组达成诊断骨髓瘤症状的共识，诊断的类型分为有症状和无症状的骨髓瘤，以及未定性单株免疫球蛋白血症。

有症状的骨髓瘤

高血钙(钙离子浓度＞.75mmol/L)

肾功能不足

贫血(血红素＜10g/dL)

骨骼的损害

频繁的严重感染(一年多于次)