黄晓军教授血液肿瘤药物治疗进展

《NEJM医学前沿》医院黄晓军教授和中山大学附属肿瘤防治中心杨大俊教授梳理了血流肿瘤领域在年取得的进展、待解决的问题及在研药物和试验。《NEJM医学前沿》由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。与过去三年一样，我们将陆续推出各重要疾病领域临床研究盘点，敬请期待。

黄晓军?，杨大俊?

?医院；?中山大学肿瘤防治中心

年是艰难也是充满进步和希望的一年，人类在抗疫防疫斗争中有挫折也有进步，血液肿瘤治疗领域也是如此：一些新药物、新靶点不断涌现；一些已经得到临床证明的新药继续开疆拓土扩大应用范围；中国的创新药取得巨大进步，在国际上呈现星火之势。一慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤近几年，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗领域百花齐放，既有传统化疗的身影，又有不断涌现的新药；既互有长短，又可相互补充。年，CLL/SLL领域依然是高景气赛道。联合治疗、固定疗程俨然成为CLL治疗的大势所趋。通过固定疗程提高生活质量是临床要求，也是患者的愿景。BCL2抑制剂联合BTK抑制剂，或者在两药的基础上再联合CD20+单抗的三联疗法的各种研究报道，在年美国血液学会（ASH）年会上数不胜数。固定疗程方案在改善CLL患者预后的同时可提高微小残留病变（MRD）阴性率，使患者获得深度缓解，为CLL治疗提供了新思路。1.两药联合CAPTIVATE研究是一项多中心2期临床试验，ASH年会上公布了其MRD队列的24个月随访数据[1]。伊布替尼（Ibr）3个周期导入随后联合维奈克拉12个周期治疗后确认MRD不可测（uMRD，cutoff值为10-4）的患者随机分配至安慰剂组或Ibr组；未确认uMRD的患者随机继续接受12个周期固定疗程的伊布替尼+维奈克拉或者伊布替尼单药。随机分组后，在未确认uMRD的患者中，伊布替尼+维奈克拉组的最佳uMRD率和完全缓解（CR）/完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）率较伊布替尼单药组有明显改善。在确认uMRD的患者中，经过额外1年的随访，未出现新的MRD复发、疾病进展（PD）或死亡，安慰剂组的2年无病生存（DFS）率仍高达95%。在GLOW研究中，固定疗程在初治CLL人群中得出基本一致的研究结论[2]。在复发/难治（R/R）CLL患者中，应该如何考虑MRD指导的固定疗程方案？一项随机对照2期VISIONHO试验入组了例R/RCLL患者，伊布替尼2个周期导入随后联合维奈克拉13个周期治疗后，至少达到部分缓解（PR）且骨髓和外周血都达到uMRD（cutoff值为10-4）的患者随机接受伊布替尼维持（A组）至进展或接受观察（B组）[3]。72例患者在第15周期后达到uMRD并开始随机分配，随访1年，两组的外周血uMRD分别是75%和71%，骨髓uMRD分别是63%和54%。以上研究颇有启示意义：对于达到确认uMRD的患者可以采用固定疗程治疗，且缓解可维持较长时间。一旦MRD转阳重新接受联合治疗后，仍可以获得疗效；对于未确认uMRD的患者，后续继续两药联合较伊布替尼单药能取得更深的缓解。目前，已有越来越多不同厂家的BTK抑制剂走上了和BCL2抑制剂联用的道路，BTK抑制剂联合BCL2抑制剂似乎已有成为CLL一线治疗基石的趋势。2.三药联合BTK抑制剂+BCL2抑制剂两药联合的疗效已经超越了既往所有治疗方案，但是人们追求CLL更好疗效的愿望依然强烈。在ASH年会更新的CLL13研究中，GIVe（奥妥珠单抗+伊布替尼+维奈克拉）三药治疗较对照组苯达莫斯汀+利妥昔单抗/氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（BR/FCR）展现了明显的uMRD获益（15个月外周血uMRD为92.2%vs.52%，骨髓uMRD为77.9%vs.37.1%）[4]。虽然从数据上看GIVe三药联合较BTK抑制剂+Bcl2抑制剂的两药联合方案深度缓解率更高、到达深度缓解的时间更短，但目前仍未有和IVe（Ibr+Ven）直接比较的数据。对于一线治疗的患者，三药联合和两药联合相比是否能有更好的生存获益，还有待更多的研究证实。3.新一代BTK抑制剂ASH年会上更新了两个新的非共价结合BTK抑制剂的数据。其中一个是我们耳熟能详的pirtobrutinib（LOXO-）。在1/2期BRUIN试验中，CLL/SLL患者既往均接受过BTK抑制剂治疗，中位治疗线数为3线，IGHV未突变患者比例为84%，17p染色体缺失或TP53突变患者占36%，BTKCS突变患者为43%[5]。该剂量递增研究采用标准的3+3设计，28天为一个疗程，口服LOXO-。总体缓解率（ORR）为86%，且对于BTKC突变和既往经BCL-2抑制剂或PI3K抑制剂治疗患者均有效。目前LOXO-联合维奈克拉+利妥昔单抗以及苯达莫斯汀+利妥昔单抗的多项随机对照研究正在进行中。此外，一项2期试验汇报了另一个BTK抑制剂MK-扩展队列在CLL/SLL人群中的疗效[6]。推荐的2期剂量（RP2D）为65mg每天一次（QD），在51例患者中，既往中位治疗线数为4线，既往84.3%人群接受过BTK抑制剂治疗，IGHV未突变比例51%，17p缺失23.5%，BTKCS突变62.7%。可评估疗效的38例患者的ORR为57.9%。两个新一代BTK抑制剂在既往多线治疗，尤其是BTK和BCL2抑制剂治疗后仍展现出不错的疗效，且不受限于BTKC突变。新一代BTK抑制剂目前的临床数据以单药为主，和其它药物，特别是BCL2抑制剂的联合数据非常令人期待。4.其他新组合的固定疗法CLL/SLL的其它新药和新联合方案也多有亮点。umbralisib是一种选择性PI3Kδ和CK1ε抑制剂，ublituximab是一种新型抗CD20单抗，两药联合方案（U2）的临床数据值得


本文编辑：佚名
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