专家解读：国际骨髓瘤工作组复发性多发性骨

专家解读：国际骨髓瘤工作组复发性多发性骨

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来源：临床血液学杂志，，（04）-

作者：医院血液科侯建李荣

多发性骨髓瘤（MM）发病率高，居血液系统肿瘤第二位。虽然近年来MM的医治取得了长足进步，但大部分患者终究都会复发。对复发难治多发性骨髓瘤患者（RRMM）如何进行公道、有效的医治，一直是临床工作中的难点。国际骨髓瘤工作组（IM-WG）前后于年，年及年发表了有关RRMM的共鸣。年5月，IMWG总结基于多个国际研究中心的研究结果，终究构成了针对RRMM的处理推荐。新版推荐意见的突出特点在于：在诊断方面，强调RRMM应与接受造血干细胞移植等医治后出现寡克隆蛋白进行鉴别；在医治方面，应根据RRMM有没有高危因素进行分层医治。本文作者之一侯健教授有幸参加了此推荐意见的讨论与制定，为了使国内读者更好地了解有关内容，现摘要介绍以下。

1、进展、复发、难治性MM诊断标准

1、进展、复发、难治性MM诊断标准

MM病情进展是指血清M蛋白水平比基线水平升高25%，绝对值升高5g/L；尿M蛋白水平升高mg/24h，骨髓中浆细胞比例升高10%，受累血清游离轻链（FLC）水平与未受累FIC水平之间的差值增加mg/L以上；出现新的、确诊的骨病变，或软组织浆细胞瘤，或现有浆细胞瘤的体积增大，或高钙血症。符合病情进展的患者又称为疾病复发。复发难治是指对挽救医治或在既往一线医治最少取得MR后，在60d内出现病情进展。原发难治是指运用任何医治都不能到达MR。

2、寡克隆蛋白与复发MM的鉴别

新版推荐意见中就一种可能与MM进展混淆的现象，做出特别说明。推荐意见中指出，近1/3疗效好的MM患者，尤其是在移植前到达完全减缓的患者，在接受造血干细胞移植后，可能在血清蛋白电泳及免疫固定电泳检测中，出现一条或多条与确诊时M蛋白类型不同的异常蛋白条带，这种情况常常是1过性寡克隆蛋白增高，是MM预后良好的标志，并不是为疾病进展。这些寡克隆蛋白与单克隆免疫球蛋白的主要区分在于：一是寡克隆免疫球蛋白的类型，常常与初诊时患者的单克隆免疫球蛋白类型不同，如初诊时是IgG，κ型，寡克隆蛋白类型常常为一条或多条不同的其他类型免疫球蛋白。2是在血清蛋白电泳中，出现异常蛋白条带的数目不同。单克隆免疫球蛋白常常表现为在γ区出现一条窄底的尖峰，而寡克隆免疫球蛋白在血清蛋白电泳中表现为可在γ区构成分开的比较狭窄不连续的区带。3是通过等电聚焦电泳肯定出现的异常蛋白条带是不是为寡克隆免疫球蛋白。等电聚焦电泳的优点是有很高的分辨率，可将等电点相差0.01?0.02pH单位的蛋白质分开。等电聚焦电泳图中，寡克隆蛋白为随机条带，而单克隆蛋白为等距阶梯条带蛋白。

关于寡克隆蛋白产生机制还没有明确的报导。但目前明确的是，这类寡克隆蛋白并不是是由新的恶性浆细胞克隆产生，也不是恶性浆细胞克隆的类型产生变化。这是由于医治后，恶性浆细胞被抑制，新生的部份多克隆浆细胞快速扩增，并竞争性抑制其余的多克隆浆细胞增殖，终究产生寡克隆蛋白。寡克隆蛋白意味着对医治产生强烈应对，而且预后较好。一项对例MM患者的随访调查表明暡，自体造血干细胞移植（ASCT）术后寡克隆蛋白的发生率为22.7%，而在传统化疗组寡克隆蛋白产生率仅为1.6%；在例产生寡克隆蛋白的患者中，总生存期显著延长暡。一样的现象也见于Tovar等的报导，他们发现寡克隆蛋白延续越长则患者的整体生存率越高，并且采取新药进行造血干细胞移植前预处理可明显提高寡克隆蛋白发生率。

2、高危RRMM患者的特点及分层医治

对高危RRMM的辨认，是制定公道医治策略的先决条件。IMWG综合近10年发表的大样本临床研究，总结出包括分子生物学、临床医治背景、实验室检查诸方面的危险因素以下：①不良遗传学特点包括亚二倍体、t（4；14）、del（17p）、amp（1q21）；②存在髓外疾病；③高β2微球蛋白水平（5.5mg/U或低白蛋白水平（3.5g/dl）；④既往医治的减缓持续时间（DOR）短或接受当前医治进程中产生疾病进展；⑤具有侵袭性临床特点：临床症状进展迅速、复发时实验室、病理学或放射学检查显示存在广泛性病变；复发时出现疾病相干器官功能障碍包括肾衰竭、高血钙或骨折等；⑥高乳酸脱氢酶水平；⑦外周血中出现浆细胞。

其中，amp（1q21）是首次被列入共鸣中的RRMM不良预后因素。Amp（1q21）在RRMM中对预后的影响，是根据Smetana等的一项基于例RRMM患者的前瞻性研究的结果。该研究发现，运用沙利度胺医治患者中，存在amp（1q21）患者的总生存期及无进展生存期均短于不含有amp（1q21）的患者。

在实验室检查方面，除包括乳酸脱氢酶水平，β2微球蛋白、白蛋白、血钙等反应肿瘤负荷的实验室指标，还包括外周血中浆细胞等反应肿瘤侵袭程度的指标；在临床医治背景方面涵盖了DOR，髓外病变等我们所熟知的MM的不良预后指标。推荐中明确建议，对具有这些高危因素的RRMM采取3药或4药联合，而对不具有这些危险因素的RRMM可以采取单药或两药联合的化疗方案。

3、RRMM医治的指导性建议

在制定对RRMM医治共鸣的讨论进程中，由于缺少头对头前瞻性临床研究的数据，来肯定各种医治手段、医治方案的优劣及前后排名，因此难以肯定RRMM的一线、二线医治方案。但是，根据来自于30多个国家骨髓瘤研究中心近10年来的研究成果，经讨论制定了RRMM整体医治原则。决定医治原则的主要因素包括复发次数及是不是含高危因素。

1、医治时机

掌握适合的时机展开对RRMM的医治，将会让RRMM患者临床获益。新版推荐意见中把RRMM分为临床复发和单纯生化复发两种情况来区分对待。第一种情况是在临床复发并伴随快速增高的M蛋白或出现髓外病变时，需要马上开始医治；第二种情况是对单纯生化复发的患者，如果M蛋白在3个月内成倍增加，需要马上开始医治；如果M蛋白的量变化不明显，则其实不需要医治，但需要每隔3个月进行重新评估。

2、初次复发MM患者的医治原则

遵照循证医学原则，新版推荐意见首先建议患者参与适合的临床研究；如果患者对前次医治方案的无进展生存期超过6?9个月，可以继续运用原医治方案，如果欲将前次医治方案留待下次复发时运用，也可以更改成其他医治方案；对没有把ASCT作为一线方案或经ASCT医治到达较长时间减缓的患者，可斟酌进行ASCT或再次进行ASCT；对初始方案疗效差、毒副作用明显的患者，应选用含一种既往未运用过的药物的医治方案进行医治；在以硼替佐米为主或是来那度胺为主的化疗方案中无优先推荐顺序。选择方案时，应取决于患者对药物的耐受性、当前临床状态、并发症和药物的给药途径等。对具有不良预后因素的患者应选用3种或4种药物联合用药；对惰性疾病，可斟酌给予1种或2种药物的联合方案。不良预后的患者可斟酌医治至疾病进展，同时需意想到停止化疗带来的快速复发风险；对存在惰性疾病特点的患者，医治医师应根据自己的判断力及患者意愿决定有没有医治间隔。对硼替佐米和来那度胺难治和（或）不耐受的患者，可首先斟酌卡菲佐米和泊马度胺；尤其是有高危因素的患者，建议加入含异基因造血干细胞移植（alloHSCT）的临床试验。

3、二次或超过二次复发MM患者的医治原则

新版推荐意见在对二次或超过二次复发患者，首先也是建议参与适合的临床试验；由于患者经过初始医治及初次复发的医治，因此对这些患者进行挽救医治的方案中应最少包括1种既往医治有效的药物；同初次复发患者的医治一样，对侵袭性疾病患者，可斟酌给予3种或4种药物的联合方案；惰性疾病患者，可斟酌给予1种或2种药物的联合方案；在二次或二次以上复发患者的医治中，可以斟酌运用细胞毒药物。细胞毒药物可以与免疫调节剂或蛋白酶体抑制剂联合运用；在有可选择的医治方案时，应坚持医治直至患者出现疾病进展或对方案的毒副作用不能耐受。

值得注意的是，在二次及二次以上复发患者医治手段的选择中，其实不包括ASCT，对含异基因移植的临床试验也并不做特殊推荐。不管患者是不是含有高危因素，均建议患者延续接受医治，直至病情进展。在可供选择的细胞毒药物中，具有优先推荐级别的药物包括苯达莫司汀、脂质体阿霉素和环磷酰胺。推荐的药物组合包括硼替佐米联合脂质体阿霉素的两药联合方案，苯达莫司汀联合硼替佐米及地塞米松的3药联合方案，环磷酰胺联合免疫调节剂及地塞米松的3药联合方案。

4、关于ASCT在RRMM医治中的推荐

首次ASCT后，疾病进展时间18个月的患者，可斟酌再次给予ASCT作为挽救医治。引诱减缓后未接受ASCT医治的患者，可斟酌在首次复发时给予ASCT。

5、关于allo-HSCT在RRMM医治中的推荐

对愿意参与临床试验的患者，尤其是有高危因素的RRMM，首先推荐allo-HSCT的临床试验。

由于目前尚不确定allo-HSCT是不是优于双次ASCT，因此在患者进行allo-HSCT时，应让患者及家属充分了解该医治手段的风险，并知情同意。

6、对硼替佐米和来那度胺耐药的医治推荐

新版推荐意见对这类患者推荐的药物有卡菲佐米、泊马度胺及帕比司他。优先推荐卡菲佐米及泊马度胺，其次为帕比司他，但在卡菲佐米及泊马度胺两药中无优先推荐顺序。年Stewart等将卡菲佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）方案与来那度胺+地塞米松（Rd）方案进行对比，结果表明KRd的总有效率及无进展生存率均优于Rd组，因此在这类患者运用卡菲佐米时，应与来那度胺及低剂量地塞米松联用；泊马度胺的用法也为联合低剂量地塞米松，加或不加硼替佐米；帕比司他的用法为联合硼替佐米及地塞米松。

7、有前景的新药

新版推荐意见汇总了目前在MM医治中极具前景的药物，如单克隆抗体（CD38、CD及CS1抗体），磷脂酰肌醇-3激酶/AKT/mTOR抑制剂，肿瘤坏死因子相干凋亡引诱配体等。其中单克隆抗体如CS1单抗Elotuzumab与来那度胺和地塞米松联用，CD38单抗Daratumumab单药或联合用药均在RRMM医治中显示了良好的疗效。在本版推荐意见成文时，上述药物均在临床试验阶段。目前继卡菲佐米以后，多种药物如Ixazomib、CS1单抗Elotuzumab、CD38单抗Daratumumab均已被FDA批准用于RRMM的医治。可以预期，未来将会有更多的RRMM患者从新药医治中获益。

总之，新版推荐意见对复发性MM的诊断评估，医治时机的选择，不同临床背景下疾病医治的整体原则，自体及异体移植在RRMM医治中的运用，高危因素的辨认、分层医治方面都提出了具体、翔实的指导性建议，并对未来医治前景进行了展望。鉴于篇幅所限，我们只对其中重点进行解读，以供广大临床一线工作者参考。

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本文编辑：佚名
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