多发性骨髓瘤的新药治疗涵翔医疗赴美就

多发性骨髓瘤（MM）目前仍被认为是一类常规化疗不可治愈的浆细胞疾病。其中位生存时间为5～6年。蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺及来那度胺等新药的出现显著改善了MM患者的预后，但同时仍存在以下不足：首先，以上这些药物在复发/难治患者中的单药有效率仅为25%～50%；其次，尽管无疾病生存（DFS）时间得到延长，但多数患者终将复发，且出现显著的药物抵抗；第三，神经炎等某些严重的副作用限制了药物的应用。因而，研发、检验新的治疗药物已经成为目前MM治疗上面临的重要问题。据统计，目前处于研发阶段的骨髓瘤新药大约有余种，而进入临床试验阶段的有30～40种，其中一部分已经显示出了良好的治疗前景。下面，就目前几种疗效肯定的新药pomalidomide（一种免疫调节剂）、carfilzomib（一种蛋白酶体抑制剂）、苯达莫司汀、抗体类新药等进行简要的综述。

第3代免疫调节剂pomalidomide

已知在复发/难治患者中，沙利度胺或来那度胺分别联合地塞米松治疗的有效率分别为40%～50%和55%～60%；在初诊患者中，两种方案的有效率分别为60%和80%左右。一系列临床前的体外试验显示，在诱导肿瘤细胞凋亡、抑制增殖、调节T细胞方面，pomalidomide的作用强于来那度胺。Ⅰ期临床试验得出的结论为，pomalidomide能够被良好耐受的剂量范围为1毫克/天～5毫克/天。研究者在后续的Ⅱ期临床试验选择2毫克/天作为治疗的常规剂量，联合地塞米松40毫克/天，于每个疗程的第1、8、15、22天给药。同时每日口服阿司匹林毫克预防血栓。在临床试验中，pomalidomide显示了良好的疗效和耐受性。同时，研究者还注意到，虽然分子结构相似，但pomalidomide与沙利度胺、来那度胺在试验中并未显示交叉耐药，提示可能三者的作用机制存在差异。在来那度胺以及硼替佐米耐药的患者中，pomalidomide有效率仍高达30%～60%，且可能克服17p-等不良遗传学表型。在安全性方面，最常见的3级副作用是造血系统毒性。外周神经炎、深静脉血栓发生率较大剂量地塞米松组无明显差异。此外，仅有约2%药物以原型经肾脏排泄，所以肾功能不全患者不需要调整剂量。

美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）分别于年2月和年8月批准pomalidomide用于复发/难治MM，要求单药或与地塞米松联合，用于至少接受过包括来那度胺和硼替佐米的两线治疗、且复发/进展发生在末次治疗后60天内的患者。欧美专家共识推荐pomalidomide剂量为4毫克/日、第1～21天，28天为1个周期，同时配伍地塞米松（年龄≤75岁者，40毫克/周；年龄≥75岁患者，20毫克/周），建议同时预防血栓。推荐用至疾病进展或不能耐受。目前数个三药联合方案的研究在进行中。

第2代蛋白酶体抑制剂carfilzomib

年OwenA等对carfilzomib进行了Ⅰ期剂量递增临床试验。入选29例患者，既往接受过2个以上治疗方案，分别接受剂量为1.2mg/m2、2.4mg/m2、4mg/m2、6mg/m2、8.4mg/m2、11mg/m2、15mg/m2和20mg/m2的carfilzomib治疗，用药5天，间歇9天，14天为1个治疗周期。结果显示，疗效仅见于剂量≥11mg/m2的患者，达到这一治疗剂量的浆细胞疾病患者共6例，其中3例有效［1例PR，2例微小缓解（MR）］。在副作用方面，没有发现3/4级的外周神经炎，没有患者因毒副作用停药。

目前有两个关于Carfilzomib的Ⅱ期临床试验已被报告。Carfilzomib用法为20mg/m2每周2天，用3周停1周，4周为1个治疗周期。JagannathS等的临床试验入选难治复发MM患者46例，既往中位接受过5个治疗方案，结果显示，总的治疗反应率26%（10/39），包括7例PR，3例MR，另有16例患者疾病稳定（SD），多数患者的持续稳定时间长于4个月。对于达到治疗反应的患者，其中位缓解持续时间为7.4个月。10例患者中有8例患者经1个疗程治疗就达到了缓解。达到缓解的患者中有5例在入选试验前末次接受的是硼替佐米的治疗方案。中位至疾病进展时间在46例患者中为5.1个月，与应用硼替佐米治疗的SUMMIT试验中的7个月和APEX试验中的6.2个月的结果相似。

相对于前一组患者既往治疗过多，VijR等的试验中仅选择曾接受过1～3个方案治疗的患者，避免低估carfilzomib的疗效。共入选31例患者。14例患者未用过硼替佐米，17例患者曾接受过硼替佐米治疗。在先前未用过硼替佐米的患者中，总缓解率为57%（8/14），包括1例CR，2例VGPR和5例PR。中位无进展生存时间为11.1个月。在曾接受过硼替佐米治疗的患者中，总缓解率为18%（3/17），均为PR，另有3例（18%）达到MR，8例（47%）SD，中位无进展生存时间8.3个月。以上结果提示，虽然硼替佐米耐药患者的有效率减低，但仍有部分先前硼替佐米耐药的患者能够从carfilzomib的治疗中获益。

在副作用方面，治疗相关的3/4级血液系统毒性主要为贫血（37%）、血小板减少（26%），3/4级中性粒细胞减少仅占4.3%。仅1例患者发生3级神经病变。有患者出现肌酐升高，治疗过程中恢复。在两例患者中观察到了肿瘤溶解的表现，常规预防后未再发生。

年7月，FDA批准carfilzomib用于至少经两线治疗的患者，先前治疗中必须包括硼替佐米及1种免疫调节剂，并且对末次治疗耐受。目前在联合治疗方案中，carfilzomib的剂量通常为首次20mg/m2，之后36mg/m2，每周两次，用2～3周间歇1周。

苯达莫司汀

MM患者中的疗效。例患者被随机分配为苯达莫司汀组（苯达莫司汀于第1、2天按照mg/m2给药）和美法仑组（美法仑于第1天按照15mg/m2给药），两组均联合应用泼尼松（每天60mg/m2，第1～4天）。两种方案均是4周为1个治疗周期。疾病进展的患者3个月之内允许交叉至另外一组。结果显示，总缓解率在苯达莫司汀组为75%，在美法仑组为70%。其中苯达莫司汀组的CR率达32%，美法仑组为13%（P=0.），苯达莫司汀组达到最大缓解所需的时间也较短，为6.8个疗程，而美法仑组需要8.6个疗程（P＜0.02）。苯达莫司汀组的至治疗失败时间（TTF）长于美法仑组，两者分别为14个月和10个月（P＜0.02），但两组在总生存（OS）时间上无差异（分别为32个月和33个月）。此外两组的毒副作用类似。但是，既往结果显示，美法仑联合泼尼松作为MM非移植患者的一线治疗方案以常规口服方式进行，总体缓解率约为40%～50%，其中CR率＜5%，本试验中美法仑联合泼尼松总体缓解率和CR率明显高于通常预期，是否因为静脉美法仑提高了药物的生物利用度而改善了疗效尚不得而知。该结果仍有待大规模临床试验来进行证实。

MichaelM等研究了苯达莫司汀在复发/难治MM患者中的疗效。39例患者入选，既往接受过1～5个治疗方案。苯达莫司汀于第1、2天按照80mg/m2～mg/m2给药，每月循环。39%的患者应用单药治疗，61%的患者联合应用糖皮质激素。患者接受了中位3个周期的治疗（总体1～10个周期）。结果显示，总体反应率为36%，其中VGPR率3%，PR率33%。另外有18%获得MR，26%患者SD，有20%发生疾病进展。中位无事件生存时间和OS时间分别为7个月和17个月。在FenkR等进行的一项针对复发/难治MM患者的研究中，先选择硼替佐米治疗，效果不理想则依次递加地塞米松、苯达莫司汀，总体反应率高达84%。虽然以上研究入选患者有限，结果仍有待大型临床试验证实，但目前认为苯达莫司汀是MM治疗中单药或联合用药的一个新选择。

MM目前被认为是一类常规不可治愈的疾病，其进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，需要治疗。随着治疗的进行，疾病缓解时间不断缩短。最终难治、复发，导致死亡。为了改善疾病的疗效，目前大量的临床试验在进行新药（包括新的靶向制剂）的研究和使用。在已有的新药结果中，第3代免疫调节剂pomalidomide、第2代蛋白酶体抑制剂carfilzomib以及苯达莫司汀均显示出了良好的疗效。同时另外一些作用于新的分子机制的药物（如抗体类新药daratumumab和elotuzumab等）显示了良好的治疗前景。以上新药的开发使用将显著改善MM患者的预后。

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