CART细胞治疗最新进展2021年1

Cell子刊：T细胞衰竭影响CAR-T细胞临床疗效

-12-07报道，在一项新的研究中，这些研究人员使用了来自一项称为SJCAR19的临床试验的样本，这是首个医院开展的CAR-T细胞治疗临床研究。利用这些临床数据，他们能够确定为什么CAR-T细胞疗法的效果会随着时间的推移而减弱。相关研究结果发表在年11月30日的CellReports期刊上，论文标题为“CD19-CARTcellsundergoexhaustionDNAmethylationprogramminginpatientswithacutelymphoblasticleukemia”。

总体而言，这些作者发现一种表观遗传学程序控制着T细胞衰竭。表观遗传学并不影响基因的组成，但是影响它的表达。如果只进行转录分析，这一发现可能会被忽略。

论文共同通讯作者、医院免疫科的BenjaminYoungblood博士说，“这项研究记录了在制造过程中获得的表观遗传程序和CAR-T细胞的临床反应。我们利用从我们实验室之前的研究中获得的对表观遗传程序的新见解，评估这些程序对治疗后患者细胞的影响，这在以前是没有过的。”

论文共同作者、医院骨髓移植与细胞治疗科主任StephenGottschalk博士说，“这项研究是‘逆向转化（reversetranslation）’的一个典型例子，即利用临床研究的样本为临床观察提供机制上的见解。如果没有我们的转化免疫学与免疫治疗中心，医院免疫学科和骨髓移植与细胞治疗科联合开展此类研究是不可能实现的。”

原文：CaitlinC.Zebleyetal.CD19-CARTcellsundergoexhaustionDNAmethylationprogramminginpatientswithacutelymphoblasticleukemia.CellReports,,doi:10./j.celrep...

Cell：抑制ID3或SOX4可逆转T细胞衰竭，有望让CAR-T细胞更高效地对抗实体瘤

-12-03报道，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员阐明了T细胞衰竭的关键分子细节，指出了克服这一过程的具体策略。相关研究结果于年12月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“AnNK-likeCARTcelltransitioninCARTcelldysfunction”。

这些作者开发了一种实验室培养皿模型，使他们能够全面研究用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的衰竭过程。他们观察到，该模型中的T细胞衰竭过程与在患者的T细胞中看到的这一过程非常相似。该模型还揭示了T细胞衰竭过程的新方面，包括T细胞衰竭的两种调节因子ID3和SOX4的作用。让ID3和SOX4沉默可使CAR-T细胞能够保持它们对肿瘤细胞的大部分有效性。论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与实验室医学系免疫疗法教授CarlJune博士说，“这使我们离下一代CAR-T细胞疗法更近了一步，它对实体癌的疗效将更大。”

原文：CharlyR.Goodetal.AnNK-likeCARTcelltransitioninCARTcelldysfunction.Cell,,doi:10./j.cell..11..

Cell子刊：新研究在开发利用现成的HSC-iNKT细胞疗法治疗癌症方面取得重大进展

doi:10./j.xcrm..如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员在开发一种“现成的”癌症免疫疗法方面迈出了关键的一步，这种癌症免疫疗法使用罕见但强大的免疫细胞，有可能大量生产、长期储存并安全地用于治疗各种癌症患者。相关研究结果发表在年11月16日的CellReportsMedicine期刊上，论文标题为“DevelopmentofallogeneicHSC-engineerediNKTcellsforoff-the-shelfcancerimmunotherapy”。

图片来自CellReportsMedicine,,doi:10./j.xcrm..。

Yang团队首先使用基因工程对造血干细胞进行编程，使之更有可能产生iNKT细胞，由此产生的iNKT细胞被称为HSC-iNKT。接下来，这些经过基因改造的造血干细胞被放置在模拟胸腺环境的人工胸腺类器官中，其中胸腺是一种专门的器官，在那里T细胞在体内自然成熟。在这种人工胸腺类器官8周后，每个造血干细胞平均产生10万个iNKT细胞。Yang和她的合作者随后测试了所产生的HSC-iNKT细胞，并比较了它们的抗癌能力与那些称为自然杀伤细胞（NK细胞）的免疫细胞的抗癌能力。他们发现，在实验室培养皿中，HSC-iNKT细胞在杀死多种类型的人类肿瘤细胞---包括白血病、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤细胞---方面明显优于NK细胞。Yang团队接下来为HSC-iNKT细胞配备了一种用于一些免疫疗法中的称为嵌合抗原受体（CAR）的特定分子，从而使之能够识别和杀死特定类型的癌症。在这种情况下，他们在HSC-iNKT细胞中加入了靶向在多发性骨髓瘤细胞表面上发现的一种蛋白的CAR，然后测试了这些细胞对抗移植到小鼠体内的人类多发性骨髓瘤肿瘤的能力。这些配备了CAR的HSC-iNKT细胞消除了多发性骨髓瘤，而且接受这种治疗的小鼠在一生中都没有肿瘤，也没有出现移植物抗宿主病等并发症的迹象。

.ClinCancerRes：新研究表明TCR-T细胞有望用于治疗恶性脑瘤doi:10./-.CCR-21-在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡大学曼海姆医学院的研究人员首次利用小鼠的实验模型成功测试了一种用于治疗恶性脑瘤的新抗原特异性转基因免疫细胞疗法。相关研究结果于年11月15日在线发表在ClinicalCancerResearch期刊上，论文标题为“Tcellreceptortherapytargetingmutantcapicuatranscriptionalrepressorinexperimentalgliomas”。Bunse和他的团队利用一种实验性小鼠模型，如今首次证明了靶向肿瘤新表位的转基因T细胞可用于治疗胶质瘤。利用一种预测模型，Bunse和他的团队确定了CIC蛋白（capicuatranscriptionalrepressor）的一个片段作为T细胞攻击的一个有希望的靶标结构；所有胶质瘤中约有2%显示出这种蛋白的频发突变。接种这种CIC新表位（一种疫苗肽）的小鼠形成了一个激活的辅助性T细胞群体，它们在对这种疫苗肽的反应中表现出高度的激活。这些作者利用特别活跃的T细胞来分离负责表位识别的T细胞受体（TCR）编码基因。他们随后将分离出的TCR基因转移到T细胞中，从而能够在培养皿中培育出大量的“转基因”T细胞（TCR-T细胞），这些T细胞都具有相同的、高度活跃的靶向这种CIC新表位的TCR。为了研究这些TCR-T细胞的疗效，他们将它们直接注射到患胶质瘤小鼠的脑室中。与放疗相结合，这种T细胞疗法导致了一些小鼠的胶质瘤遭受免疫排斥。

.FrontImmunol：揭示CAR-Treg细胞有望用于解决移植耐受挑战doi:10./fimmu..美国南卡罗莱纳医科大学霍林斯癌症中心研究员LeonardoFerreira博士因他在调节性T细胞（Treg）方面的开创性工作而备受瞩目。近期，他和他的合作者在FrontiersinImmunology期刊上发表了一篇标题为“PrecisionEngineeringofanAnti-HLA-A2ChimericAntigenReceptorinRegulatoryTCellsforTransplantImmuneTolerance”的论文，描述了他利用表达嵌合抗原受体（CAR）的Treg细胞（CAR-Treg）解决移植耐受挑战的经验。

产生嫁接的A2-CAR，图片来自FrontiersinImmunology,,doi:10./fimmu..。Ferreira说，这篇论文中描述的研究是首批使用一种名为CRISPR-Cas9的基因编辑方法精确设计CAR-Treg细胞的研究之一。这种方法就像用手术刀精确地去除Treg细胞的原始TCR，然后在其位置上插入CAR。这种方法更安全，因为它确保只有一个CAR拷贝存在，并且CAR的调节方式与原始TCR相同。具体而言，Ferreira及其团队描述了一种抗HLA-A2的CAR（A2-CAR），它是通过将人类单克隆抗HLA-A2抗体的互补性决定区域（CDR）嫁接到赫赛汀4D5单链可变片段的框架区域，并与CD28-ζ信号结构域融合而产生的。CDR嫁接的A2-CAR保持了原始抗体的特异性。然后，他们通过CRISPR/Cas9剔除人类Treg细胞的内源性TCR并使用慢病毒转导引入A2-CAR，或使用同源介导的修复（homology-directedrepair,HDR）将CAR构造体直接整合到TCRα恒定位点，从而产生HLA-A2单特异性人类CAR-Treg细胞（A2-CAR-Treg）。这些缺乏TCR的人类A2-CAR-Treg细胞在体外保持Treg细胞的表型和功能。此外，缺乏TCR的A2-CAR-Treg细胞有选择地在移植自HLA-A2转基因小鼠或已故人类供者的HLA-A2+胰岛（即表达HLA-A2的胰岛）中积累。它们没有损害这些HLA-A2+胰岛的功能，而类似的缺乏TCR的A2-CAR+CD4+传统性T细胞在不到2周的时间内就排斥了HLA-A2+胰岛。缺乏TCR的A2-CAR-Treg细胞只有在存在由共同转移的外周血单核细胞或受者小鼠表达的HLA-A2的情况下才会延迟移植物抗宿主病。

.JClinOncol：靶向CD19-CAR治疗效果与何种因素有关？揭秘于影响因子高达44.5的最新研究！doi:10./JCO.21.尽管CD19靶向治疗取得了较好的结果，但复发仍是一个严重问题。在Tisagenlecel的临床试验中，达到CR的患者的24个月无复发生存率(RFS)为62%。无论是CD19-CAR还是Blinatumomab，复发的常见机制是靶抗原的下调或逃逸。鉴于CD19调控的潜力，连续靶向CD19可能会增加无反应或复发的风险。由于担心CD19阴性逃逸、复发风险和CD19-CAR无反应以及增加使用Blinatumomab和CD19-CAR等问题，近段时间ReginaMMyers教授及其团队针对此类问题进行了相关研究，试图评估Blinatumomab暴露与后续CD19-CAR治疗结果之间的关系。研究人员对年至年间接受CD19-CAR治疗的复发或难治性ALL的儿童和年轻患者进行了多中心回顾性研究。主要研究终点是6个月无复发生存期(RFS)和无事件生存期(EFS)，根据Blinatumomab的治疗方案进行分层。次要目标包括比较长期生存结果，完全缓解率，CD19调节和识别与EFS相关的因素。例患者中有77例(18.3%)之前接受过Blinatumomab治疗。与未使用过Blinatumomab的患者相比，暴露于Blinatummab的患者更频繁地出现KMT2A重排。在可评估CD19-CAR反应的患者中(n=)，Blinatumomab无反应的患者对CD19-CAR的完全缓解率(20/31,64.5%)低于blinatumomab有反应的患者(39/42,92.9%)或blinatumomab初发患者(/,93.5%)。在CD19-CAR治疗后，Blinatumomab无应答者6个月的EFS更差(27.3%;95%CI,13.6~43.0)。

.Science子刊：敲除DNMT3A基因可以阻止T细胞衰竭，增强CAR-T细胞的抗肿瘤反应doi:10./scitranslmed.abh嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法是一种免疫疗法，正在为一些血癌、实体瘤和慢性病毒感染的患者带来临床上的变化。在一项新的研究中，来自美国医院的研究人员如今确定了一种表观遗传程序如何驱动T细胞衰竭（T-cellexhaustion）。他们的研究显示了敲除DNMT3A基因如何重新激活CAR-T细胞反应，这对目前测试这种治疗方法的下一代临床试验有影响。相关研究结果发表在年11月17日的ScienceTranslationalMedicine期刊上，论文标题为“DeletingDNMT3AinCARTcellspreventsexhaustionandenhancesantitumoractivity”。

DNMT3A的缺失增强了CAR-T细胞在体外重复刺激过程中的扩增。图片来自ScienceTranslationalMedicine,,doi:10./scitranslmed.abh。虽然临床试验已显示，CAR-T细胞疗法有可能为某些疾病提供持久的反应，但这种疗法可能因T细胞衰竭而受到很大限制。然而，剔除CAR-T细胞中的DNMT3A基因（编码DNA甲基转移酶3α）普遍保留了它们攻击癌细胞的能力。论文共同通讯作者、医院骨髓移植与细胞治疗系的GiedreKrenciute博士说，“当对CAR-T细胞进行基因改造使之特异性识别和攻击肿瘤时，它们有潜力比化疗或放疗等传统疗法更有效和更安全。通过评估不同实体瘤模型中靶向一系列肿瘤抗原的人类CAR-T细胞，我们发现确实敲除DNMT3A是有效的，无论我们靶向哪种肿瘤类型或抗原。这突出了DNMT3A在控制人类CAR-T细胞功能方面的核心作用，我们很高兴在未来将我们的方法转化为早期阶段的临床测试。”

.Science子刊：新方法改善CAR-T细胞的抗原敏感性doi:10./scisignal.abe嵌合抗原受体（CAR）旨在模拟激活的内源性T细胞受体（TCR）并诱导对肿瘤抗原的细胞毒性反应。然而，TCR对肿瘤抗原的敏感性至少是CAR的倍。这意味着CAR需要比TCR更多的肿瘤抗原来激活，从而导致许多患者被排除治疗或治疗失败和疾病复发。为了设计具有较低激活阈值的CAR，或者说具有更好的抗原敏感性的CAR，来自美国弗雷德-哈金森癌症研究中心等研究机构的研究人员直接比较了原代人类T细胞中的TCR和CAR信号传导。全局磷酸化蛋白质组分析显示，关键的T细胞信号蛋白---比如构成了T细胞辅助受体的一部分的CD3δ、CD3ε和CD3γ，以及TCR衔接蛋白LAT---在CAR刺激下要么不被磷酸化，要么只被弱磷酸化。相关研究结果近期发表在ScienceSignaling期刊上，论文标题为“ComparativeanalysisofTCRandCARsignalinginformsCARdesignswithsuperiorantigensensitivityandinvivofunction”。这些作者利用他们获得的磷酸化蛋白质组数据设计了BB/εPRS_ITAM/ζCAR和BB/ζ/link_GRB2CAR。与BB/ζCAR相比，这些新的CAR设计在体外有更高的抗原反应性，但不如28/ζCAR敏感。BB/εPRS_ITAM/ζCAR的敏感性提高被CD3εPRS和ITAM结构域的突变所取消，这意味着信号传导是功能改善的机制。这些新设计的CAR能够更好地与CD3ε和LAT结合，导致在低密度抗原环境下增强体外T细胞激活，并改善在淋巴瘤、白血病和乳腺癌体内模型中的疗效。这些研究结果为设计更有力地激活T细胞辅助受体和衔接蛋白的新型CAR提供了依据，从而使CAR-T细胞在细胞培养物中对低抗原密度的肿瘤细胞作出更有效的反应，并减少小鼠体内的肿瘤负荷和死亡率。这些新设计的CAR没有一种可以接近天然TCR的敏感性，这说明TCR属性的重要性，如降低亲和力、连续触发、机械刺激感受器功能和辅助受体结合，这些属性都很难被设计到CAR构造体中。然而，在血液恶性肿瘤和乳腺癌的四种异种移植小鼠模型中，这些新设计的CAR与BB/ζCAR相比，具有同等或更好的抗肿瘤活性。此外，在三种血液学恶性肿瘤模型中，这些新设计的CAR比28/ζCAR更有优势，这与抑制性受体的较少上调和较好的持久性相吻合。因此，这些磷蛋白组学数据使得这些作者能够设计出具有更好的体外抗原敏感性和体内功能的新型CAR。

.Nature：重大进展！开发出新型CAR-T细胞，可以靶向识别以前无法靶向的癌症驱动因子doi:10./s---6在一项新的研究中，医院的研究人员在治疗侵袭性实体癌方面取得了突破性进展：他们开发出一种新的癌症治疗方法，该方法靶向肿瘤细胞内对肿瘤的生长和生存至关重要的蛋白，但是在此之前这种靶向是不可能实现的。利用大型数据集和先进的计算方法的力量，他们能够识别出呈现在肿瘤细胞表面上的肽，并且能够用“以肽为中心（peptide-centric）”的嵌合抗原受体（peptide-centricchimericantigenreceptor,PC-CAR）T细胞（PC-CART细胞）靶向它们，其中PC-CART细胞是一类新的经过基因改造的T细胞，可刺激免疫反应，消除肿瘤。这一发现为用免疫疗法治疗更广泛的癌症以及在更大比例的人群中应用每种疗法打开了大门。相关研究结果于年11月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Cross-HLAtargetingofintracellularoncoproteinswithpeptide-centricCARs”。论文通医院儿科肿瘤学家JohnM.Maris博士。

T细胞，图片来自CC0PublicDomain。这些作者将MHC分子从神经母细胞瘤细胞表面上分离出，并确定哪些肽是存在的，其丰度如何。他们利用Maris实验室产生的一个大型基因组数据集，确定哪些肽是神经母细胞瘤所特有的，而不是由正常组织表达的。他们优先考虑了那些来自于对肿瘤至关重要的基因并具有激活免疫系统所需特征的肽。为了剔除任何可能与正常组织有交叉反应的潜在抗原，他们根据正常组织上的MHC肽数据库对剩余的肿瘤肽进行了过滤，去除了任何与正常组织中的亲本基因有关的肽。利用这种多组学方法，这些作者确定了一种未突变的神经母细胞瘤肽，它来自PHOX2B，而PHOX2B是一种神经母细胞瘤依赖性基因和转录调节因子，医院鉴定和表征。下一个主要障碍是开发一种能特异性识别该肽的PC-CAR，该肽占肽-MHC复合物的2%～3%。通过与抗体发现公司MyrioTherapeutics合作，他们开发出靶向这种肽的PC-CAR，并证实这些PC-CAR能识别这种呈现在不同HLA类型上的肿瘤特异性肽，这意味着该疗法可能能够适用于不同遗传谱系的患者。在这项研究的基础上，这些作者在小鼠身上测试了表达PC-CAR的T细胞（即PC-CART细胞），并发现这种治疗方法导致了神经母细胞瘤肿瘤的完全消除和靶向消除。

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本文编辑：佚名
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