从临床价值角度,讨论诺奖重磅肿瘤药物

文丨药疯

年底，国家药监局药审中心发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。可以说，这是引发业内讨论最为激烈的指导原则之一。寻找真正的临床价值，变成了新药研发的重要立项依据。

然而，什么样的临床优势才能体现真正的临床价值？在此，笔者以多发性骨髓瘤重点药物“佐米”家族进行举例，与业界同仁共同探讨肿瘤药物的真正临床价值，并同时探讨蛋白酶体抑制剂的未来开发走向。

诺奖机制成功基础

年，诺贝尔化学奖颁给了发现“泛素-蛋白酶体”通路的科学家。由此，足以看出发现这条通路的临床价值和深入研究的意义。

图1.1年诺贝尔化学奖-发现泛素介导的蛋白质降解

下面说一下“泛素-蛋白酶体”这个经典通路。泛素-蛋白酶体，是真核细胞中与蛋白质质量控制和细胞稳态维持相关的一个关键ATP-依赖性降解系统，可以特异性识别和降解多种蛋白质底物，特别是不稳定或变性、错误折叠的蛋白质。基因组不稳定性和快速增殖性使得肿瘤细胞更加依赖于蛋白酶体移除错误折叠或损伤的蛋白质，且原发肿瘤中蛋白酶体水平和活性远高于正常组织。

进一步细述该路径：目标蛋白质依次经过泛素活化酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3作用，共价修饰上多聚泛素链，引到蛋白酶体系统；经过19S处理，与20S结合形成的26S蛋白酶体识别并降解为短肽。

图1.2泛素-蛋白酶体途径26S蛋白酶体结构和功能

药效特点不仅仅是数据提升

药效不到位，无从谈临床疗效，更不要说真正意义上的临床价值；但药效的提升，也不仅仅是数值越小就越好，还需要对数据和过程进行综合评估。

对于蛋白酶体抑制剂，当前上市的品种有3个，分别为首个上市的硼替佐米，以及后续跟进的两个品种卡非佐米、伊沙佐米，现分别就其药效进行细述。

硼替佐米：首个药物/注射可逆

硼替佐米，可抑制20S蛋白酶体的胰蛋白酶样活性，Ki值为0.6nM；注射1小时后，达80%的蛋白酶体抑制率，注射24小时后蛋白酶体功能恢复率为50%，72小时内完全恢复。

对人MM细胞系的研究表明，在U、IM-9和HsSultan细胞中的IC50值分别为3、6和2nM；在化疗-耐药的RPMIMM细胞中，多柔比星耐药（Dox/40细胞）、米托蒽醌耐药（MR20细胞）和美法仑耐药（LR5细胞）的IC50值分别为40、20和20nM；对地塞米松敏感的MM1S细胞中，地塞米松/硼替佐米显著抑制MM1S细胞生长，呈剂量依赖性。

（PS：临床前药效展现了较强的效果）

卡非佐米：第2个注射/不可逆“佐米”

首次给药后，给药剂量为15mg/m2，全血蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到80%，外周血单个核细胞蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到70%；给药剂量为27mg/m2，PBMCs蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到90%，重复给药可观测到持续的糜蛋白酶样活性抑制作用。

（PS：同样展现了较好的非临床药效）

伊沙佐米：第3个可逆/首个口服“佐米”

伊沙佐米，比硼替佐米更易由血浆向肿瘤组织进行转运，蛋白酶体解离半衰期更短，从而进一步改善了药动学和药效学效应。

（PS：可口服，是重要突破）

表2.1已上市的蛋白酶体抑制剂（药效特点）

（注：该表给出了同一参比的抑制效果）

药代特点须重点


本文编辑：佚名
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