4月13日周二大咖l

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为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第四十九期微课堂医院冯继锋教授，医院吴剑秋教授、新疆医院闻淑娟教授、温州医院叶海格教授共同探讨弥漫大B细胞淋巴瘤治疗现状。

弥漫大B细胞淋巴瘤治疗现状

吴剑秋教授

“淋”听吴教授说

DLBCL治疗现状及未满足需求

DLBCL是成人最常见的淋巴瘤亚型，中老年是DLBCL的高发人群，男性患者多于女性，临床过程呈侵袭性，患者表现为单个淋巴结或结外病灶出现迅速长大的局限性肿块。DLBCL主要原发于淋巴结内，约30~40%的患者首发于结外，一般呈局限性病灶，后期可累及骨髓及血液。约1/3的患者有全身症状，包括发热、盗汗、体重减轻等。DLBCL在全球NHL中比例最高，约占每年新诊断NHL病例的32.6%，全球淋巴瘤负担的40%。中国DLBCL在NHL中所占比例更高，可达38%，其中DLBCL占B细胞淋巴瘤的54%。

目前DLBCL的治疗采用标准R-CHOP方案，但利妥昔单抗时代仍有40%患者无法治愈。无法治愈患者多为特殊亚型DLBCL，常伴有不良预后因素，其中临床因素包括高IPI评分、高龄、中枢侵犯、结外受累等，生物学因素包括MYC、BCL2、BCL6双打击/双表达、non-GCB/ABC亚型等。R-CHOP+X如贝伐珠单抗、硼替佐米、伊布替尼、来那度胺等进行了很多探索，但仍未能超越R-CHOP的一线治疗地位。R-CHOP一线治疗地位至今仍未被超越的原因为DLBCL异质性很高，其中不同部位起病、不同IPI评分、不同细胞起源、不同生物标志物均会影响预后。

BTK在DLBCL发病机制中的作用及BTK抑制剂的应用探索

伊布替尼/泽布替尼等BTK抑制剂在DLBCL中进行了一系列探索。BCR信号通路在DLBCL发病机制中至关重要，抗原依赖性BCR信号传导参与多个下游通路包括NF-κB通路、PI3K/AKT/mTOR通路、NFAT通路、MAPK/ERK通路，促进B细胞存活。TonicBCR信号传导触发PI3K/AKT通路的激活，同时促进细胞存活。ABCDLBCL细胞的存活依赖于BCR信号通路，而GCBDLBCL细胞表面缺乏固定BCR集群，提示缺少慢性活化的BCR信号传导，BTK抑制剂作用效果可能不佳。

伊布替尼单药治疗复发难治性DLBCL的1/2期前瞻性、开放标签、非随机临床研究显示伊布替尼治疗DLBCL取得了不错的效果，ORR为25%，其中ABC亚型ORR达到37%，GCB亚型ORR仅5%。泽布替尼单药治疗NHL的疗效及安全性试验中，26例DLBCL患者中位随访5.1个月，ORR31%，疗效与伊布替尼治疗数据相近。BTK抑制剂单药治疗疗效有限，因此需要精准选择对BTK抑制剂有效的特殊亚型DLBCL患者。

聚焦特殊亚型，BTK抑制剂治疗DLBCL的优势人群

CNS侵犯的DLBCL患者预后极差，原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）一线治疗预后不佳，约50%患者在1年内进展或死亡，中位OS不到2年；荟萃分析显示，总体CNS复发率为4.7%，继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）是DLBCL最严重的并发症之一，预后极差，中位OS仅3.9个月。由于血脑屏障/血睾屏障的存在，常规免疫化疗难以渗透，疗效较差。治疗原发性或继发性CNS侵犯的药物疗效取决于其通过血脑屏障后在大脑中的分布，仅亲脂性分子能被动扩散轻易穿过BBB，常规免疫化疗如利妥昔单抗属于单克隆抗体，分子量较大，难以穿透血脑屏障，故无法发挥全部疗效。多中心回顾分析显示，BTKi治疗PCNSL/SCNSL显示出疗效。在所有患者中ORR为69%，CR为63%，两名患者接受伊布替尼联合一线治疗后均达到CR，PCNSL患者ORR为50%，SCNSL患者为88%。因此这类药物在中枢神经系统淋巴瘤中疗效值得期待。一项II期回顾性研究探索了BTK抑制剂单药治疗复发/难治性PCNSL或原发性玻璃体视网膜淋巴瘤患者疗效，结果显示44例可评估患者中，伊布替尼治疗2个月后的疾病控制率达70%，ORR59%，中位随访25.7个月，中位PFS4.8个月，中位OS19.2个月。一项Ib期BTKi联合免疫化疗治疗CNSL的研究显示，中位随访19.7个月，中位PFS为9.2个月，较前有显著提升。新一代BTKiTirabrutinib单药治疗R/RPCNSL的1/2期研究显示，该药安全性可控，中心评估ORR高达63.6%，因此日本已批准该药上市用于原发中枢神经系统淋巴瘤。

MCD亚型DLBCL依赖B细胞受体信号的长期激活，适合应用BTKi治疗，因为MCD亚型特征包括CD79B突变、活性升高、CD79A活性升高、BTKi活性显著升高及MYD88突变、活性升高。原发结外淋巴瘤中MCD亚型患者比例较高，MYC88LP和CD79B双突变频发，在原发CNSDLBCL中占37%，原发皮肤DLBCL（腿型）中占47%，原发血管内DLBCL中占20%，原发乳腺DLBCL中占21.1%，原发睾丸DLBCL中占64.3%，因此这类人群是潜在BTK抑制剂治疗获益人群。伊布替尼治疗CD79B和MYD88均突变（MCD亚型）的DLBCL患者缓解率显著升高，达80%；四项泽布替尼治疗R/Rnon-GCBDLBCL患者研究的对比分析发现，相较无CD79B突变的患者，伴CD79B突变的non-GCBDLBCL患者的ORR升高近1倍，由26.9%提升至60%。

DLBCL中MYC/BCL2双表达的患者占比约为20~45%，双表达DLBCL患者预后较差，5年OS和PFS仅为30%和27%，常规免疫化疗疗效不佳。BTKi+R-CHOP治疗DLBCL的Phoenix研究发现，安慰剂+R-CHOP组中，MYC及BCL2高表达的患者预后更差，伊布替尼+R-CHOP组中，MYC及BCL2高表达的患者EFS与低表达患者无显著差异，说明一定程度上BTKi可以克服双表达患者的不良预后因素。然而，伊布替尼+R-CHOP方案与安慰剂组OS无显著差异，在年龄＜60岁的患者中，伊布替尼+R-CHOP组的EFS和OS均显著改善。该数据提示伊布替尼+R-CHOP方案可使MYC高表达+BCL2高表达的淋巴瘤患者获益，但仍需进一步研究。泽布替尼治疗双表达DLBCL的汇总分析也显示，相较无双表达患者，MYC和BCL2双表达的DLBCL患者ORR更高，分别为29%和61%。

总而言之，CNS侵犯的DLBCL患者生存期短，同时血脑屏障的存在限制了免疫化疗的疗效，BTK抑制剂单药或联合治疗有效率高达50~90%，泽布替尼可以透过血脑屏障，且脱靶效应低；睾丸、皮肤等结外受累DLBCL预后不佳，且MCD亚型比例高，MCD亚型DLBCL依赖B细胞受体信号的长期激活，适合BTK抑制剂治疗，泽布替尼是新一代BTK抑制剂，单药或利妥昔单抗治疗CD79B突变患者的ORR高达60%；双表达DLBCL患者预后较差，5年OS仅27%，BTK抑制剂联合R-CHOP能够显著提高双表达患者的EFS。泽布替尼是新一代BTK抑制剂，单药或联合利妥昔单抗治疗CD79B突变患者的ORR高达61%。三种特殊类型DLBCL选择新型BTK抑制剂均可改善患者预后。

总结

BTKi时代下免疫化疗下仍有40%的DLBCL患者无法治愈，R-CHOP+X方案仍未能超越R-CHOP的一线治疗地位。BCR信号通路在DLBCL发病机制中至关重要，BTK抑制剂治疗DLBCL具有理论基础，并得到多项临床研究支持，更多联合用药方案正在探索。聚焦3种特殊亚型DLBCL，BTK抑制剂治疗能够带来获益，单药或联合免疫化疗缓解率高且生存结局良好，为进一步探索“BTKiclass”提供了依据。新一代强效BTK抑制剂泽布替尼在多个亚型的B细胞淋巴瘤中均显示更强的疗效和更佳的安全性，作为小分子药物可透过血脑屏障和血睾屏障，具有潜在治疗前景，在DLBCL领域值得期待。

讨论环节

（闻淑娟教授新疆医院）

关于双表达DLBCL目前有剂量调强的R-EPOCH方案、R-CHOP+BTK抑制剂、R2-CHOP及R-CHOP+西达本胺等方案，在选择治疗方案时有无倾向或依据？对于高级别B细胞淋巴瘤，能否通过二代测序帮助进行一线治疗药物选择？

（叶海格教授温州医院）

ROBUST研究虽为阴性结果，但看到了IPI＞3分的患者中生存获益的趋势，PHOENIX研究也可见年轻患者和双表达患者的获益。实际上一部分GCB亚型的患者也可能从BTKi联用中获益，因为可能属于BN2亚型。本中心使用ZR2方案治疗GCB亚型患者有效，也可克服TP53突变的不良预后。泽布替尼能否逆转PHOENIX研究结果值得期待，泽布替尼中枢渗透率约为3%，对中枢神经系统淋巴瘤的疗效也值得肯定。请问对双打击淋巴瘤通常采取怎样的治疗策略？高危患者是否需要一线时进行自体移植巩固？

（吴剑秋教授医院）

目前在没有临床试验时，本中心对双表达DLBCL患者首选R-EPOCH方案，因为PHOENIX研究显示BTKi+R-CHOP方案用于一线治疗结果为阴性，仅在60岁以下人群中可有OS获益，因此用于一线治疗的证据仍不足；R2-CHOP方案的ROBUST研究也是阴性结果，仅对MYC重排的患者获益，而双表达患者无获益，因此不能作为一线首选。但在复发难治患者中，三种方案均可选择。R-CHOP+西达本胺的研究正在进行中，目前可应用于临床一线，但需要注意安全性。尚无充足证据表明二代测序可指导一线治疗，因为二代测序获得的信息有很多混杂因素。

本中心对双打击淋巴瘤通常采用强化的R-EPOCH方案，双打击淋巴瘤患者检测比例较低，很多患者复发难治，通常诊断时IPI超过3分，此时我们推荐先一线化疗，然后3分以上高危的患者可进行自体移植，IPI4~5分、体质较差的患者则不适合移植；若无法移植，可使用BTK抑制剂或来那度胺进行维持治疗。我们主张3分以上适合移植的患者进行移植，60岁以上患者进行维持治疗，目前移植的地位至少在复发难治患者中还无法替代。CAR-T治疗费用较高，成熟度不足，治疗双打击淋巴瘤复发仍难以避免。

大会总结

（冯继锋教授医院）

本次大咖淋距离讨论了弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗现状。吴剑秋教授分享了BTK抑制剂治疗特殊类型DLBCL的经验，闻淑娟教授和叶海格教授结合临床工作经验对双打击、双表达的高危DLBCL治疗方案进行了深入探讨。DLBCL的治疗要求精准诊断，设计个体化的治疗方案，以达到较好的治疗效果。感谢线上各位同道的参与，感谢公司为我们提供的学习交流平台，希望大家有所收获。

下期预告

微课堂-大咖“淋”距离第五十期

专家简介

蔡真教授

医学博士、浙江大学特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师

多发性骨髓瘤治疗中心主任、血液科、骨髓移植中心副主任

浙江省卫生高层次创新人才

浙江省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员

浙江省医学会血液学分会副主任委员

浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤分会候任主委

中华医学会血液学分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员兼多发性骨髓瘤学组副组长

国际骨髓瘤工作组（IMWG)成员

中国多发性骨髓瘤工作组（CMWG）委员

中国慢淋协作组成员

《AmericanJournalofBloodResearch》编委

国家自然科学基金委员会学科评审组成员

庄静丽教授

副主任医师，医学博士年于原上海医科大学获得内科学（血液病学）医学博士学位，从事血液临床工作20余年，擅长恶性淋巴瘤,多发性骨髓瘤，真性红细胞增多症，特发性血小板增多症，原发性骨髓纤维化等血液系统疾病的诊治。

黄海雯教授

教授、主任医师

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会慢性淋巴细胞白血病工作组成员

江苏省淋巴瘤专业委员会副主任委员

江苏省淋巴瘤联盟副主席

江苏省医学会血液学分会淋巴瘤骨髓瘤组委员

胡嘉升教授

医学博士，副主任医师，硕士生导师

福建省医学会血液学分会委员

福建省中西医结合学会血液病学分会委员

福建省医师协会血液内科分会造血干细胞移植学组委员

厦门医师协会委员

福建省抗淋巴瘤联盟第一届委员会委员

精彩回顾

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