改进的以硼替佐米为基础的联合化疗方案医治

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是中老年人群常见的血液肿瘤之一，近年来MM的基础及临床研究获得较大进展，很多新药的开发运用提高了患者疗效，改良了患者生存。其中硼替佐米临床运用后获得巨大成功，但也存在周围神经病变、并发带状疱疹等不良反应。在本研究中我们通过调剂给药频率及剂量、对以硼替佐米为基础的联合化疗方案进行改进，视察其对MM患者疗效及不良反应的影响，探讨硼替佐米运用的最好方案和剂量，希望在疗效、不良反应间获得新的平衡。

病例和方法

1.病例：以年7月至年2月间在我院接受以硼替佐米为基础的联合化疗方案医治的38例MM患者为研究对象，其中男21例、女17例。初诊患者30例，复治患者8例。上述患者分別接受常规（16例）和改进用法（22例）的以硼替佐米为基础的联合化疗方案。诊断采取同际骨髓瘤工作组（IMWG)年提出的诊断标淮，分期采取常规的Durie-Salmon(D-S)分期和年IMWG提出的同际分期系统(ISS)。

2.医治方案：所有患者均接受以硼替佐米和地塞米松为基础的联合化疗方案，可加用蒽环/蒽醌类药物、沙利度胺、环磷酰胺等。改进方案组患者在第1、8天给予硼替佐米静脉滴注（1.6mg?m-2?d-1)，第1?3、8?10天给予地塞米松15?40mg/d，每21d为1个疗程。常规方案组患者在第1、4、8、11天给予硼替佐米静脉滴注（1.3mg?m-2?d-1)，第1?2、4~5、8?9、11~12天给予地塞米松mg/d，每21d为1个疗程。常规方案组患者的中位疗程数为4(2?6)个，改进方案组患者为4(1?5)个。

3.疗效及不良反应评估：疗效评估依照IMWG统一疗效标准，每一个疗程结束后进行评估；到达部份减缓(PR)或其以上疗效视为医治有效，视察总有效率、无进展生存(PFS)和总生存(OS)时间。PFS和OS时间从患者运用硼替佐米医治开始，分別以疾病进展和死亡为终点。随访截至年4月。显效时间从医治开始至疗效达PR或以上时计算。不良反应根据美国国立癌症肿瘤研究所常见毒性反应标准(NCI-CTCAE)3.0版判定。

4.统计学处理：采取SPSS17.0软件进行统计学分析。有效率比较采取x2检验，PFS、OS生存分析比较采取Kaplan-Meier法进行分析。生存率比较采取寿命表法计算。P0.05为差异有统计学意义。

结果

1.一般临床特点：常规方案组和改进方案组患者的临床资料详见表1。常规方案组患者中位年龄为61(46?76)岁，改进方案组为58(37?86)岁。两组患者的年龄、性別、M蛋白类型及疾病分期等差异均无统计学意义(P值均0.05)。常规方案组16例患者中初诊者14例，复治者2例，无复发难治病例；改进方案组22例患者中初诊者16例，复治者6例，其中2例为复发难治患者。至随访截止，常规方案组患者的中位随访时间为18(4~33)个月，改进方案组为16.5(2?33)个月。随访期间，常规方案组3例（18.8%)患者死亡，改进方案组6例(27.3%)死亡，病死率差异无统计学意义（P0.05)。改进方案组有2例死亡患者的OS时间小于中位随访时间，均为复发难治性MM，均死于疾病进展。

2.疗效分析：常规方案组与改进方案组的完全减缓(CR)率分別为37.5%和27.3%，非常好的部份减缓(VGPR)率为0和4.5%，PR率为31.3%和36.4%，总有效率为68.8%和68.2%，中位显效时间分別为4(2?10)周和4(3?12)周。按初治和复治进行分组比较，常规方案与改进方案医治患者的疗效差异均无统计学意义(P值均0.05)(表2)。

3.生存分析：常规方案组患者的中位PFS时间为21.0(15.3?26.7)个月，中位OS时间为26(14.7?37.3)个月；改进方案组患者中位PFS时间为22.0(8.1?35.9)个月，中位OS时间为28.0(14.7?37.3)个月；两组患者的1年PFS率分別为79%和70%，差异无统计学意义(P0.05)。常规方案组患者的1、2年OS率分別为93%和80%，改进方案组患者分別为89%和64%，两组差异均无统计学意义(P值均0.05)。

4.疗程及不良反应分析：常规方案组与改进方案组患者接受的中位疗程数均为4次。考虑到两种方案的组成，改进方案组的本钱较低。不良反应主要有周围神经病变(PN)、血小板减少、粒细胞减少、疱疹等，两组间的发生率接近，而改进方案组患者的PN和疱疹的发生率分別为4.5%和9.1%，低于常规方案组的18.8%和18.8%(表3)。两组各有1例由于3级以上PN不良反应而中断医治，但改进方案组病例对症医治后症状减缓、得以继续用药，而常规方案组患者医治后PN无改良、遂中断硼替佐米医治。

讨论

硼替佐米最主要的不良反应是PN，在部份MM患者中严重到其至没法继续接受医治。由于该不良反应的产生是不可预计的，当前的处理对策主要是初期发现、严重时减量和止痛医治，必要时停药。近年来同内外都有学者尝试改变硼替佐米的给药时间和剂量，乃至给药途径来减少PN等不良反应的产生，确保患者能坚持用药，减少因不良反应而终止医治。

本研究中，改进方案组和常规方案组患者用药后的周围神经毒性、血液学毒性、疱疹及胃肠道反应等不良反应的发生率差异无统计学意义。两组各有1例3~4级PN产生，但常规方案组中患者因PN程度严重而停止硼替佐米医治，而改进方案组患者经对症医治后症状好转，可继续用药。血小板减少、粒细胞减少的严重程度均未超过3级，经G-CSF、IL-11等药物医治后得到纠正。胃肠道反应包括腹泻、腹痛、肝功能改变等，经对症医治后得以改良。在两组中各有1例患者产生严重的肺部不良反应，表现为严重的呼吸闲难，改进方案组患者影象学检查未见肺部异常，症状改良迅速，而常规方案组患者则表现双肺影象学异常，经糖皮质激素医治后好转。这些结果说明改进方案中通过增加硼替佐米单次给药剂量(1.6mg/m2)、同时减少给药频率(每周1次)可能会减少PN等不良反应的产生，证实了改进方案的安全性主要得益于给药间隔时间延长。

在疗效比较中，无论是作为初始医治还是用于复治患者(挽救医治或方案调剂），两种方案的有效率(PR及其以上疗效)差异均无统计学意义，两组的CR、VGPR、PR率和中位起效时间也都十分接近。生存分析显示两组间中位PFS和OS时间、PFS和OS率差异均无统计学意义。在此，改进方案示出与常规方案相当的疗效，无论是在初治或复治组MM患者中均有著的疗效，对患者生存获益的影响也类似。今后尚需进行多中心大样木的随机对比实验以进一步验证本研究结论。考虑到两种方案的组成，改进方案组的本钱较低，可下降患者的经济负担。

与本研究类似的结果也曾见报道。Bringhen等研究的最初设计中MM患者在第1?4个疗程中每周用2次侧替佐米，每次1.3mg/m2，第5?9疗程中则改成每周1次，但在完成部份病例人组后，出于安全缘由的斟酌，所有的硼替佐米医治均改成每周1次。其终究结果显示每周2次和每周1次给药的3~4级PN发生率为28%对8%(P0.01)；因PN停药的比例为15%对5%(P0.01)；两组患者的CR率、3年PFS及OS率差异均无统计学意义(P0.05)。也有研究尝试对硼替佐米的单次使用剂量进行调剂。Palumbo等进行的一项多中心I?II期临床试验尝试4药（硼替佐米+马法兰+泼尼松+沙利度胺)联合医治30例复发MM患者，其中硼替佐米分为单次1.0、1.3、1.6mg/m2三个剂量组在第1、4、15、22天给药，结果示侧替佐米的最大耐受剂量为1.3mg?m-2?d-1，23例入组前无PN的患者中，有8例产生1?2级PN，1例产生3级PN；7例既往有1级PN的患者中，2例加重至2级，1例加重至3级，另有1例PN减轻；无一例产生4级PN。在一项始于年的II期临床试验中，共40例复发难治MM患者接受硼替佐米1.6mg?m-2?d-1(每周1次、连续4周、后休息1周）单药静脉注射医治，终点为疾病进展、完成10个疗程（50周）医治或出现不能耐受的不良反应；其中2例达CR，20例达PR，12例最大疗效为疾病稳定，6例出现疾病进展或未能完成为期10周的医治；大部分患者可耐受医治，骨髓抑制作用较轻微，4例出现3级PN而中断使用硼替佐米在另外一研究中，Ghobrial等视察了每周1次硼替佐米（1.6mg?m-2?d-1，第1、8、15天，每28天为1个疗程)联合利妥昔单抗(mg/m2，第1、4个疗程)医治26例初发华氏巨球蛋白血症患者的疗效及安全性，结果显示两药联合医治有显著疗效而神经毒性极低：CR和接近CR各1例，PR15例，好转6例；常见的3?4级不良反应有粒细胞缺少、贫血、血小板减少，而未见3?4级的PN产生。

在本研究中，我们改进的以硼替佐米（1.6mg?m-2?d-1，第1、8天静脉注射）为基础的联合化疗方案对MM患者的医治安全有效，同时可下降患者的医治费用，为MM患者的医治提供新的选择。

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本文编辑：佚名
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