多面手 CAR-T：多发性骨髓

多面手CAR-T：多发性骨髓

嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）的出现，掀起了一场肿瘤免疫医治的革命。但是目前为止，其临床疗效仅在CD19+B细胞淋巴瘤中得到证实。尚缺少临床证据支持CAR-T疗法用于多发性骨髓瘤（MM）。暂时没有找到适合靶向结构及肿瘤局部较强的免疫抑制微环境影响过继免疫疗效，是CAR-T医治MM受阻的重要缘由。

为了解决上述问题，美国犹他大学Huntsman癌症研究所Atanackovic博士对CAR-T医治MM的潜伏靶点及消除免疫抑制微环境效应两方面进行综述，发表在近期的Britishjournalofhaematology杂志上。

以往MM过继免疫疗法的局限性针对MM最常见的过继免疫医治是在接受异基因干细胞移植后（alloSCT），进行供体淋巴细胞（DLI）输注，从而产生T细胞介导的移植物抗淋巴瘤效应。但由于DLI可引发移植物抗宿主病（GVHD），致使严重后果，因此特异性更强的抗骨髓瘤T细胞较DLI具有明显的优势。

如在黑色素瘤等实体瘤医治中，自体肿瘤反应性T细胞过继输注已获得很好的临床疗效。遗憾的是，自体肿瘤浸润T细胞（TIL）医治仍存在许多技术性困难制约了其运用，如生产制备技术要求严格，费用高，且TIL仅能作用于单一个体。

嵌合抗原受体安全性及运用前景嵌合抗原受体T细胞可很好的解决上述问题，并有研究显示其医治CD19+B细胞淋巴瘤及淋巴母细胞白血病是通过不依赖人类白细胞抗原（HLA）特异性肿瘤杀伤作用实现。但CAR-T应用于CD19+B细胞淋巴瘤之外的肿瘤时，可对非靶组织产生毒性，限制了其运用。

因此，找到特异性表达于肿瘤细胞的抗原作为CAR医治MM的靶点最为关键。另外，通过肿瘤特异性的CARs可与正常细胞表面抗原结合的，可产生抑制性信号的嵌合受体共同表达于T细胞表面，可抑制其对健康组织的伤害。

大量表达CAR效应细胞及伴随肿瘤细胞大量死亡的过度免疫反应可造成细胞因子释放综合征这1危及生命急性反应。目前针对细胞因子释放综合征主要通过IL-6中和抗体及糖皮质激素医治。

针对上述情况，可采取引诱自杀基因使CAR-T细胞条件性死亡。这1方法在之前临床试验中已得到评估。虽然应注意使用CAR-T的安全性，但其特异性靶向抗肿瘤的作用显示出较好的初期临床效果表明其医治如MM等的具有潜伏运用价值。

CAR医治骨髓瘤的潜伏靶点辨认适合的靶向结构是使CAR-T发挥临床疗效的重要条件。理想的靶向份子应具有以下特点：

1.必须表达于MM细胞表面；

2.仅在极少组织中表达；

3.在MM患者中表达比例高；

4.在个体患者的肿瘤细胞中表达情况一致；

5.在MM中具有重要的生物学/病理生理学功能，从而避免在免疫医治的选择压力下出现下调；

由于CAR-T医治的毒性可能致命，除上述标准外，靶抗原不在重要组织中表达是最重要的选择根据。

可作为靶抗原的份子总结以下：

表面受体

MM中表达比例（%）

在正常WBC中的表达

CD38

80-

嗜碱性粒细胞、单核细胞、初期B细胞、NK细胞、活化的T细胞

CD40

70-

细胞、DC细胞

CD44

＞30

浆细胞、其他白细胞

CD47

90-

广泛表达于血细胞

CD54（ICAM1）

90-

浆细胞、其他白细胞

CD56（NCAM1）

K细胞、NK型T细胞

CD74

＞50

DC细胞、浆细胞、淋巴细胞

CD81

细胞、T细胞

CD86

54-

DC细胞、单核细胞、浆细胞

CD（SDC1）

90-

浆细胞

CD

80

胸腺细胞、活化T细胞、B细胞、DC细胞

CD（IGF1R）

85

广泛表达

CD（TNFRSF17）

-

成纤维细胞、浆细胞、生发中心B细胞

CD

细胞

CD（BST2）

90-

浆细胞、晚期B细胞、DC细胞、单核细胞

CD（SLAMF）

95

浆细胞、T细胞、NKT细胞、T细胞

MM，多发性骨髓瘤；WBC，白细胞；NK（T），自然杀伤性（T）细胞；DC，树突状细胞

提高CARs医治MM疗效的方法靶向作用于肿瘤微环境方法：红色标记及绿色箭头示提高CAR-T疗效的作用靶点与途径（MM，多发性骨髓瘤；MDSC，髓样抑制细胞；Treg，调理性T细胞；DC，树突状细胞；CTL及NK、细胞毒性T淋巴细胞及自然杀伤细胞；Th1细胞，1型辅助性T细胞；PDE5，磷酸二酯酶5型；HAT，组蛋白/蛋白乙酰转移酶；TGF-β，转化生长因子-β；IL-6、IL-10、；白细胞介素6、10）

大多数接受CART医治的患者可获得持久的疗效，但在B细胞淋巴瘤之外的肿瘤中医治反应率不高。因此CAR-T医治需要进一步改进，如引入新的共刺激结构或联用细胞因子。

在众多与MM免疫医治有关的新疗法中，靶向作用于肿瘤微环境的药物联合CAR医治最有前景。肿瘤微环境免疫功能异常是MM的特点之一，包括骨髓基质细胞抑制T细胞裂解肿瘤细胞的效应及其他免疫抑制细胞的共同作用。

免疫抑制性Foxp3阳性CD4+及CD8+调理性T细胞（Treg）数量的增加均与疾病进展及生存期缩短有关。值得注意的是，有一些方法可以改变Tregs介导的局部免疫抑制的微环境，如抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO）。IDO可以增进Treg分化，且在MM患者中高表达。抑制IDO可以逆转Tregs在MM中的增殖。

另外，最近研究表明，组蛋白/蛋白乙酰转移酶（HAT）可增加T细胞受体引诱的Treg细胞的凋亡，在小鼠模型的抑制肿瘤的生长。

髓样抑制细胞（MDSC）升高，也在MM患者的外周血及骨髓中被屡次报导，并可能与MM进展有关。MDSC可抑制T细胞介导的免疫应对。其中磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂，如西地那非、他达拉非和伐地那非，可下调MDSC免疫抑制性效应份子，如蛋白质精氨酸酶1和一氧化氮合成酶-2。一种新的肽-Fc融会蛋白（抗体）可耗竭荷瘤小鼠的MDSC，抑制肿瘤生长。

D-1也在MM患者免疫抑制机制方面起到了重要的作用。在动物实验中证实，抑制PD-1信号可防止肿瘤特异性杀伤T细胞疗效减弱。

有研究显示过继性基因工程T细胞在输入患者体内后，个免疫功能有关的基因表达改变，多数发挥免疫抑制效应。这些发现提示仅根据亲和力选择T细胞是不够的，还要结合不同策略改良肿瘤免疫抑制的微环境。

去乙酰化酶抑制剂帕比司他证实对MM患者有效，该药也可下降霍奇金淋巴瘤患者T细胞PD-1的表达，提示可应用于过继性T细胞医治。

最近，一类新的酪氨酸激酶抑制剂显示出调理肿瘤微环境，更加有效的增进抗肿瘤免疫应对的作用。集落刺激因子1（CSF1）可招募髓样抑制细胞，因此也可作为医治靶点，如通过CSF1抑制剂PLX提高过继性免疫细胞的疗效。

类似的，靶向作用于激活性癌基因的小份子抑制剂，如作用于MAPK途径可与过继性免疫细胞医治发挥协同医治作用。

总结与展望CAR-T细胞在医治CD19阳性B细胞淋巴瘤的疗效已得到证实，同时也极有可能应用于其他肿瘤。可根据所医治肿瘤的生物学特点来找到提高过继性免疫疗效。本文提出了CAR-T应用于MM患者的两个重要思路，即找到适合的靶向结构和改良肿瘤免疫抑制微环境。

如前述，已有许多靶点可供运用，进一步临床试验将揭露其医治功效。研究者认为，将会找到与CAR-T医治B细胞非霍奇金淋巴瘤的靶点疗效类似的其他表面份子医治MM。可通过检测延续表达于骨髓瘤细胞或医治后恶性浆细胞表面份子的表达水平来找到上述靶点。

另外，本文罗列了一系列方法，发挥免疫调节作用，可与过继性细胞输注联合使用，逆转免疫抑制微环境，从而提高CAR-T疗效。

：张跃奇

在对话框回复绑定，获得5个丁当

在对话框回复多发性骨髓瘤，便可下载《NCCN临床实践指南：多发性骨髓瘤（.V3）》

北京哪个医院对白癜风治疗有效果
治愈白癜风需要多少钱



本文编辑：佚名
转载请注明出地址  http://www.iqoas.com/lcbx/790.html