中国首个授权发达国家专利使用的原创新药背

?鲁先平，早年在中国协和医科大学获得攻读博士学位，之后在加州大学圣迭戈分校药理系从事博士后研究工作，年回国，与其他4位海归学者创立微芯生物。本人供图

编者按：

年12月23日，对多人的微小企业深圳微芯生物公司来说，是一个值得纪念的日子，原创抗癌新药西达本胺获国家食品药品监督管理总局批准上市，并且它还创造了多项历史记录，成为中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。中国工程院院士、天津药物研究所刘昌孝认为，这是我国医药行业的历史性突破。

微芯生物研发的新药系口服，更有优势。成功的背后总是会充满艰辛，年，微芯生物面临发展模式的抉择困境，再次融资时举步维艰。在克服发展瓶颈问题之后，创始人鲁先平及其团队最终取得了令人倾慕的成绩。在西达本胺研发的10多年里，有哪些令人难忘的故事，有哪些经验值得分享。《知识分子》就此专访了鲁先平博士。

撰文

叶水送

责编

李晓明

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?《知识分子》：西达本胺创造了很多历史，它是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。我们知道，新药创制过程十分艰难和复杂，您能谈一谈这个过程中有哪些重要的发现？

鲁先平：年底，我们设立实验室，开始对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）进行研究，当时大家都不知道这个蛋白的发现和表观遗传学有什么关系。现在看来，当时对它的认识只是冰山一角。但科学远见告诉我们，已知的事实是HDAC酶参与核激素受体（维甲酸受体）转录调控复合物，而这个复合物与调控细胞分化、增殖、免疫、炎症等密切相关，我们推测HDAC极有可能影响肿瘤上皮的分化。这种影响一经证实，会对肿瘤治疗带来革命性的改变。这在当时是非常“naive”的想法，但有一定的科学依据。今天看来，这是十分难忘的决定。

年，我们首先发现西达本胺与HDAC酶的药物-靶标作用方式很独特，并通过化学基因组学实验和分析，建立了西达本胺具有亚型选择性的分子基础，直接决定了西达本胺不同于其它结构类型的非选择性抑制剂，从而能够激活抗肿瘤细胞免疫功能的分子作用机制，为深入认识HDAC抑制剂的抗肿瘤作用，提供了原创性科学证据。在随后一系列基础和临床研究中，又首次证实了西达本胺这一表观遗传调控剂基于基因表达重编程效应，而非细胞毒作用所带来的临床获益，展现了表观遗传调控剂与其他不同机制药物联合的广阔应用前景。

?《知识分子》：你在新药研发过程中，有哪些令人难忘的故事？

鲁先平：难忘的事不少，但其中让我们在生存边缘游荡的事更值得回顾。年成立之初，微芯生物就拿到一笔当时在国内医药领域较大的万美元风险投资，但创新药研发周期长、风险大、费用高，对于巨大的研发成本而言，这只是杯水车薪，且那时的大环境并不支持企业从事原创药研发。当年微芯生物再融资时，举步维艰，中国医药行业最受资本追捧的是服务外包模式（CRO）。在董事会上，投资者讨论我们是否该做出选择：要么公司直接清算，要么改做现金流好的外包服务。但在我看来，CRO模式不是我作为一名科学家的理想以及回国创业的初衷：我放弃美国的生活，离开家人回中国创业，不是为了做CRO公司，而是为了改变中国没有原创新药的现状。

为了解决微芯生物当年的窘境，我们通过调整公司的经营策略，及时将在国内刚刚完成临床前评价的“西达本胺”，除中国外，专利还授权给美国一家企业独家开发，并与一家跨国企业建立了基于微芯生物自主建立的化学基因组筛选平台用于新药研究的合作。年，公司完成了第二笔融资，企业才走上比较顺利的发展道路。

?《知识分子》：西达本胺作为表观遗传调控类药物已经上市，你觉得这一领域未来潜在的药物还有哪些，以及有哪些热门靶点?

鲁先平：表观遗传调控药物从获批的DNA甲基化抑制剂地西他滨开始，已经先后有组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、组蛋白甲基化抑制剂先后获批或正在开展临床试验。西达本胺年在国内正式获批用于复发难治性外周T细胞淋巴瘤的临床治疗，是国际上第一个选择性的HDACi和口服治疗T淋巴瘤的创新药，也是国内本领域首个获批的表观遗传调控药物。

这类药物明显不同于以前批准上市的抗肿瘤靶向及化疗药物，主要作用于抗肿瘤免疫逃逸、肿瘤异质性、干细胞样和肿瘤耐药性，从作用机制上看，几乎可以和其他各类治疗手段联合使用以增强肿瘤患者的客观疗效、增敏其他治疗药物和延长生存期。然而，到目前为止，表观遗传调控药物的批准治疗适应症或明确疗效的使用还集中在血液淋巴肿瘤（包括T,B淋巴瘤，MDS，白血病和多发性骨髓瘤等），在实体瘤上尚未有重大进展及获批药物，但是目前包括西达本胺及4SC（resminostat）在内的多个表观遗传调控药物正在开展针对实体瘤（肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌等）的联合用药临床试验。

随着对表观遗传现象的研究愈来愈深入，更多、更专一的靶点如EZH，HMT，IDH，LSD等的新药研发也在不断开展。但这类过分专一的靶点是否足以改变那些因广泛的表观遗传变异引起的疾病中异常信号传递，仍需要时间来回答。正如我们知道，针对DNA甲基化和组蛋白去乙酰化酶这两个靶点的抑制剂已证明了明确的疗效和潜在的广泛应用，其中一个重要的原因可能是它们选择性参与了染色质构象的相对广泛的宏观调节，同时改善了若干表观遗传异常的信号通路。

?《知识分子》：西达本胺目前主要是针对实体瘤还是血液瘤？

鲁先平：目前获CFDA首批适应症是外周T细胞淋巴瘤，属于血液肿瘤。西达本胺此次获批的首个适应症也只是表观遗传治疗领域的冰山一角，目前联合其他药物治疗复发转移的肺癌和乳腺癌的临床试验正在进行中。同时，在B细胞淋巴瘤，白血病及HIV治疗中的临床试验也在进行中。未来以联合西达本胺这种独特的表观遗传药物与其他药物的综合治疗方案来缓解或解决治疗中出现的耐药、转移及复发，和增强肿瘤抗原的诱导表达以及激活抗肿瘤细胞免疫，将使更多癌症患者最大程度的获益，将是西达本胺这一原创表观遗传调控剂临床研究的主攻方向。

?《知识分子》：为什么想到要做中国的原创药？微芯生物是怎样建立起来的？

鲁先平：我很幸运能够在改革开放初期，没有约束、全凭兴趣去选择自己希望学习的方向和走的路。尽管那时对文学、艺术和哲学的孜孜不倦的努力，最终还是选择期望用最新的科学发现去探索解决人类的生老病死。方向一旦明确，毕生的追求也就自然而然地围绕她展开。

在美国的那些年，我不光在自己的职业生涯上不断提高，同时也时时







































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本文编辑：佚名
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