Nature2021年FDA批准新药盘点

来源：医药魔方Info

作者：拾贝

　　1月4日，Nature杂志对年美国FDA批准的新药做了盘点，并对销售额做了预测。此外还对年将获批新药做了统计。

　　尽管COVID-19的影响持续存在，但FDA去年的批准数量与近些年的趋势一致。FDA药物评价与研究中心（CDER）在年批准了50款新型疗法，低于年的53款。近5年CDER平均每年批准51款新药。十年前，则为每年24款。

　　年以来FDA批准的新药数量

　　年CDER共批准了50款新药，包括首款治疗癌症的KRAS抑制剂和首款治疗阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白抗体。

　　年CDER批准的50款新药

　　注：a：生物制品；b：撤市；

　　FDA生物制品评估和研究中心（CBER）还批准了具有里程碑意义的mRNA疫苗和CAR-T细胞产品，并授予治疗COVID-19的抗体和快速开发的口服抗病毒药物紧急使用授权（EUA）。不过，CBER批准和EUA未被包括在年度新药计数中。

　　年CBER批准的细胞疗法和疫苗

　　年FDA授予EUA的产品

　　年，抗癌药批准仍占主导地位，占获批新药数量的30％（15），抗癌药获批的5年平均占比为28％。神经科药物获得了第二多的批准，连续第三年有5个（10％）新药获批。传染病和心血管疾病新药并列第三，各有4（8％）项批准。

　　CDER批准新药所在领域

　　年CDER批准的新药中，包含第个抗体、两款抗体-药物偶联物（ADC）、一款双特异性抗体、一款限制性肽（constrainedpeptide）和两款寡核苷酸药物。

　　CDER按药物类型的批准（“小分子”包括所有长达40个氨基酸的肽）

　　根据科睿唯安数据库，分析师预计CDER批准的新药中，仅有8款有潜力成为重磅炸弹。年，渤健（Biogen）的aducanumab是其中唯一一个预计将突破20亿美元大关的药物，鉴于这款有争议的阿尔茨海默病药物面临的不利因素，这也是一个投机性赌注。

　　获批重磅炸弹年平均销售预测

　　注：a：年平均销售预测；b：年销售预测。c：年销售预测。

　　疫苗的胜利

　　CBER批准的疫苗是年“批准展”的明星。尤其是辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗tozinameran（Comirnaty），开创了新的先例。

　　BioNTech于年1月开始研发这款COVID-19mRNA疫苗，并于3月与辉瑞达成合作。II/III期试验于7月进行，12月便提供了EUA的安全性和有效性数据。在该计划启动仅1.5年后，于年8月获得FDA完全批准。一般而言，疫苗发现和开发的平均时间为10.7年。

　　Tozinameran也打破了商业记录。分析师预测，其年销售额将超过亿美元，排名第二的将是艾伯维（AbbVie）上市19年的TNF阻断剂阿达木单抗（adalimumab），将超过亿美元。此前上市最好的药物是吉利德的ledipasvir/sofosbuvir抗病毒组合，该组合上市的第一年就在丙肝市场赚了多亿美元。

　　Moderna的elasomeran（Spikevax）在速度和盈利能力上都紧随其后。Spikevax同样于年12月获得EUA。预计将于年4月获得FDA的完全批准。分析师预测，年elasomeran销售额将超过亿美元。其他有望在年获FDA批准的新药见下表：

　　年有望获FDA批准新药

　　注：a：突破性疗法认定；b：根据Cortellis数据库预测，到年将达到惊人销售额

　　辉瑞的Prevnar20是一款针对肺炎链球菌血清型的20价结合疫苗，预计到年销售额将达到44亿美元。Prevnar20是Prevnar13的下一代，Prevnar13在tozinameran上市之前是全球最畅销的疫苗。

　　分析师还预测默沙东新获批的15价肺炎链球菌疫苗Vaxneuvance将会成为重磅炸弹。

　　癌症治疗新突破

　　安进公司KRAS-G12C抑制剂sotorasib的获批对癌症界来说是一个里程碑。

　　尽管sotorasib的疗效在KRAS-G12C突变NSCLC患者中得到认可，但还没有满足期望。Amgen正在评估sotorasib与其他药物联合治疗各种癌症的疗效。分析师预测，年该产品销售额将达到16亿美元。

　　其他靶向KRAS疗法正在研究中。Mirati预计其KRAS-G12C抑制剂adagasib将于年获得批准。

　　FDA批准了默沙东first-in-class缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，用于治疗与VHL相关肿瘤，VHL是一种与血管浸润性肿瘤相关的遗传性疾病。对VHL疾病生物学的数十年研究表明，HIF-2α是氧感应的关键驱动因素——为新型抗血管生成药物铺平了道路，Dana-Farber癌症研究所的WilliamKaelin等人因此而获得了诺贝尔奖。

　　BMS的idecabtageneviceucel获批用于多发性骨髓瘤，肿瘤医师因此而获得了首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。FDA批准的其他5款CAR-T细胞疗法均靶向CD19。BCMA在B细胞表面表达，已成为抗体、双特异性药物、ADC和细胞疗法的试验场。

　　强生靶向BCMA的CAR-T疗法ciltacabtageneautoleucel正在接受FDA审查。

　　葛兰素史克PD1单抗dostarlimabshiFDA批准的第个抗体药物。35年前，FDA于年批准了首款抗体。如今，FDA每年批准大约10款基于抗体的产品。

　　Dostarlimab是FDA批准的第7款PD1/PDL1单抗，尽管分析师预测默沙东的帕博利珠单抗到年的销售额将超过亿美元，但他们预计dostarlimumab到年的销售额仅为2.7亿美元。

　　另外4款PD1/PDL1抗体有望在年获FDA批准。FDA的JuliaBeaver和RichardPazdur最近写道，检查点抑制剂已经成为药物开发的蛮荒之地，其标志是“商业赞助商、临床试验和重复开发计划的蜂拥而来”。他们敦促药物开发人员更好地合作。

　　BMS提交了首个针对LAG3的检查点抑制剂relatlimab的BLA申请，FDA将于年做出审批决定。

　　年，FDA批准了两款ADC。ADCTherapeutics的loncastuximabtesirine是一款靶向CD19的ADC，用于治疗B细胞淋巴瘤。Seagen/Genmab的tisotumabvedotin是一款靶向组织因子的宫颈癌ADC。FDA目前批准ADC的数量达到了11个，在过去3年批准了其中的7个。阿斯利康于年获得FDA批准的靶向HER2的ADCtrastuzumabderuxtecan（DS-）的临床数据表明，与抗体和之前批准的ADC相比，新型ADC具有更好的疗效。

　　强生获批新药amivantamab是一款靶向EGFR和MET的双特异性抗体，用于EGFRexon20突变的NSCLC，这一类型癌症对小分子EGFR抑制剂具有耐药性。Amivantamab是第3款上市的双抗，双抗目前占临床阶段抗体管线的近20％。

　　FDA还批准了武田的小分子激酶抑制剂mobocertinib，被设计能够选择性靶向exon20突变的EGFR。

　　阿尔茨海默病新药引起的争议

　　FDA批准Biogen和卫材的靶向β-淀粉样蛋白抗体aducanumab是今年最具争议的审批决定。

　　年6月7日美国FDA不顾专家委员会的反对意见，基于临床替代终点（患者大脑中淀粉样蛋白斑块的水平）毅然批准aducanumab上市。FDA要求Biogen在年之前确认该抗体的临床疗效。

　　分析师仍预计Biogen到年的销售额将达到41亿美元。但是销售开始放缓，美国的一些治疗中心拒绝对这一药物开具处方。Biogen最初将aducanumab定价为每年5.6万美元，但后来减半。欧洲监管机构拒绝批准该抗体，日本监管机构似乎也将拒绝。该产品的商业成功将取决于美国65岁及以上人群的国家医疗保险计划（Medicare）是否覆盖该产品。决定草案将于明年1月出炉。

　　年还会有两款抗淀粉样蛋白抗体问世。Biogen和合作伙伴卫材已通过加速批准通道向FDA滚动提交了抗淀粉样蛋白β（Aβ）原纤维抗体lecanemab（BAN）的BLA申请。礼来也正在完成donanemab的提交，并希望在年获得确证性试验证据。

　　其他重大获批事件

　　随着诺华/Alnylam的inclisiran获得批准，第4款基于SiRNA的药物已经问市。这款药物利用RNA干扰来减少靶标的表达。

　　Inclisiran通过抑制PCSK9以降低低密度脂蛋白胆固醇。FDA于年批准了两款靶向PCSK9的抗体——再生元/赛诺菲的alirocumab和安进的evolocumab——用于心血管疾病风险增加的患者亚群，但这两款产品尚未达到重磅炸弹的销售预期。Inclisiran的用药的便利性可能有助于它具有更好的市场表现。单抗类每2-4周给药一次，而inclisiran仅需每年给药两次。

　　如果FDA在年批准Anlyam的vutrisiran，这将是多年来RNAi的第5项批准。

　　凭借firstinclassANGPTL3单抗evinacumab，再生元在心血管领域再创第一。再生元于年在动脉粥样硬化性心血管疾病中对该靶点进行了基因验证。evinacumab目前已获批治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH），HoFH是一种以极高水平LDL胆固醇为特征的遗传性疾病。evinacumab预防急性胰腺炎的III期试验正在进行中。

　　AstraZeneca/Amgen的tezepelumab是一款治疗重度哮喘的firstinclassTSLP单抗。TSLP是一种IL-7样细胞因子，可调节多种炎症级联反应，并可引发与肺部疾病相关的过敏性、嗜酸性粒细胞和其他形式的炎症。Tezepelumab是唯一被批准用于治疗重度哮喘的生物制剂，其标签上没有任何表型或生物标志物限制。分析师预测，到年tezepelumab的销售额将达到14亿美元。

　　阿斯利康的anfrolumab是10年来首个获批治疗系统性红斑狼疮（SLE）的新药。许多SLE患者I型干扰素水平升高，Anifrolumab通过与I型干扰素受体结合来阻断这些细胞因子的活性。

　　Apellis的pegcetacoplan是首个获得批准的补体蛋白C3抑制剂，pegcetacoplan是一种合成的限制性环肽，用于阵发性夜间血红蛋白尿症，这是一种罕见且可能致命的血液疾病。

　　ChemoCentryx的avacopan于年获FDA批准用于ANCA相关血管炎，是首个获得批准的补体5a受体拮抗剂。

　　尽管COVID-19疫苗、抗体和抗病毒药物的批准，证实了药品开发商在压力下的快速行动速度。但武田的maribavir提供了一个反例。该抗病毒药物的I期数据于年首次公布。从经历取消优先资格、对外转让、失败的III期试验以及两次公司收购中幸存下来后，这款抗病毒药物终于在今年被批准用于治疗巨细胞病毒（CMV）感染。

　　首次递交遭到FDA拒绝批准的新药

　　FDA去年也拒绝了多项上市申请。其中一些可能很快就会重新提交给FDA审查。例如，ProventionBio正在努力重新提交其CD3单抗teplizumab，用于延迟高危人群的1型糖尿病。Teplizumab于年首次用于移植排斥的临床试验，并引领了一系列针对自身免疫性疾病的T细胞调节疗法。

　　上市申请首次遭FDA拒绝的新药

　　a：年年底获批

　　有些被FDA拒绝的新药已经终止开发。在FDA发布了tanezumab用于治疗骨关节炎疼痛的完整回复函后，辉瑞/礼来终止了这款靶向NGF单抗的开发。在III期研究数据显示这些止痛药可能导致关节破坏后，FDA曾在年将一度有希望的抗NGF类药物搁置临床。