王亚非教授谈从疗效判断的变化看多发性骨

王亚非教授谈从疗效判断的变化看多发性骨

1、CR的标准在朝着“微观”和“宏观”两个方向发展

MM的第一个CR标准是由国际上最著名的三个干细胞移植中心（EBMT、IBMTR及ABMTR）联合制定的，即EBMT标准。此后，国际骨髓瘤工作组（IMWG）又分别于年、年和年分别发布或修订了自己的MM疗效判断标准。EBMT和IMWG两个标准是目前国际上最权威也被大家广泛接受的ＭＭ的疗效判断标准。我国年和年发布的MM中国专家指南同时接受这两个标准。

在历次MM疗效判断标准的修订中变化最大的就是关于CR的定义。在EBMT的CR标准中主要强调的是通过免疫固定电泳（IFEP）不能发现单克隆球蛋白（M蛋白），以及骨髓中浆细胞低于5%。而到了IMWG标准中首次出现了sCR。其在CR的基础上突出强调了骨髓中剩余的浆细胞必须通过组化或流式细胞术的方法确定不是恶性浆细胞，同时强调通过检测血清游离轻链（FLCs）比例这一更加敏感的方法证明无M蛋白的存在。可以看出sCR的标准更加强调了“质”而不仅仅是“量”。到了IMWG版标准中，更是提出了免疫表型CR和分子生物学CR的概念，前者是指用至少四色标记的流式细胞仪检测不少于个骨髓单个核细胞未发现克隆性浆细胞；后者是指多聚酶链反应（PCR）检测不到恶性浆细胞。MM的CR标准逐渐从细胞水平和蛋白水平过渡到了分子水平。这一点MM重现了上个世纪慢性粒细胞白血病（CML）所经历的从血液学CR、细胞遗传学CR再到分子遗传学CR的发展历程。

在“微观”上CR的定义越来越严苛的同时，人们越来越重视“宏观”上的CR。尽管最早的CR标准中就强调了无髓外病变（EMP）。但限于影像学技术的发展，当时的检测方法是普通Ｘ线，可以想象这是多么的粗糙。国内外均有资料提示近年来MM的EMP的发生率是逐渐提高的。这不能不说与近年来影像技术尤其是CT、核磁共振（MRI）及正电子发射断层扫描(PET)-CT的发展及其在MM患者中的广泛应用有关。尤其是PET-CT在MM早期诊断（包括单纯髓外病灶复发）、分期、残留检测方面具有独特的优势。

2、对CR的临床意义的理解带动了MM治疗策略的演进

CR的临床意义不仅是用于判断疗效更重要的是用于指导治疗。在MM还没有办法获得CR的时代，人们发现缓解程度与总生存（OS）间没有相关性,而获得平台期与OS相关。因此，当时认为MM的治疗目标是追求疾病稳定。但从年左右随着沙利度胺、雷利度胺、硼替佐米的出现及其与ASCT的联合应用，MM的的五年生存率从～年间的32.8%提高到～年间的40.3%。大量资料显示缓解深度与OS相关：不管是初治患者还是复发难治患者、初治患者中不管是年轻患者还是老年患者、年轻患者不管是移植前还是移植后的缓解质量尤其是是否获得CR都是独立预后判断指标。大量资料显示CR的预后价值更多的体现在高危组。而对于标危组尤其是老年不适合做移植的患者，一味追求CR可能让患者承受了巨大毒副反应而显得得不偿失。于是近年来人们对原有观点进行了修订，具有代表性的是MayoClinic最新的mSMART指南强调对于高危组追求CR，而对于标危组追求疾病控制。事实上，这并不是从根本上否定CR的意义，而是强调了针对不同预后患者的分层治疗。

不同的人群追求不同的治疗目标、采取不同的治疗策略其根本原因在于MM本身就不是一种病。类似于被归为侵袭性淋巴瘤的套细胞淋巴瘤（MCL）中有10～15%的患者表现为惰性过程，无需积极治疗就可获得长生存。MM同样也是具有不同发病机制、不同自然病程的一组疾病。其中高危MM可以被看做侵袭性NHL：在其身体能够承受的前期下，尽量采用积极的治疗方法追求最大程度CR（包括“微观”CR和“宏观”CR）并尽量保持CR状态（谁会认为母细胞淋巴瘤不应该追求CR呢）；而对于低危MM尤其伴高龄者可看做惰性淋巴瘤：能达到CR最好，若追求CR所付代价太大则需平衡利弊采取相对缓和的治疗方案（有谁会非要把滤泡淋巴瘤治到CR才罢休呢）。

3、在MM整体治疗策略中我们已知的和未知的

在MM整体治疗策略中目前有些观点大家比较一致，比如：MM应该根据预后判断体系进行个体化分层治疗；MM患者整体治疗流程可以包括诱导、巩固、维持等阶段；即使在新药时代ASCT的地位仍不可替代。

但同时还有更多的细节是未知的。第一：最佳预后分层体系是什么，第二：最佳诱导方案是什么，第三：ASCT应该作为缓解后的巩固治疗，还是复发后的挽救治疗，第四：关于巩固治疗的适应人群及最佳方案、最佳时机是什么，第五：关于维持治疗药物的最佳计量和疗程如何把握？令人“沮丧”的是，以上所有问题都是以特定的治疗方案为背景提出的。伴随着雨后春笋般涌现的新型药物如新一代PI（Carfilzomib、Ixazomib等）、IMiDs（Pamalidomide等）、单克隆抗体（Daratumumab、BHQ等）、信号传导抑制剂（Vantage、Rocilinostat、Dinaciclib等），由不同药物排列组合形成的新的化疗方案的数量更为巨大。上述问题将不得不一遍一遍重新验证--或许我们永远无法确切回答上述问题。

4、中国医生应该结合国情有自己独立的思考

需要强调的是，中国医生在临床实践中必须有自己独立的思考。目前，有关MM治疗策略都是建立在国外临床研究的基础上得出的。抛开不同人种间可能存在的体质上的差异不说，仅仅因为与国外不同的医疗费用支付方式就决定了中国医生一定不能完全照搬国外的指南。比如针对ASCT时机的争论笔者认为，如果一定等到复发之后再做ASCT，一方面很多患者身体状态可能无法耐受ASCT。更重要的是很多患者此时经济上已无力承担ASCT的费用。这一点非常类似在格列卫的时代，绝大多数中国CML患者无力承担格列卫耐药后再行异基因移植的费用一样。因此，对于中国MM患者ASCT作为巩固治疗可能更符合国情。

总之，伴随着CR定义的不断深入。MM的治疗策略也在不断发展、完善。从追求疾病稳定变成追求CR、从追求蛋白和细胞水平的CR到追求分子水平的CR、从追求一时的CR到持续的CR、从追求所有患者都达到CR到侵袭性MM追求CR而惰性者追求疾病控制。所有的努力都是为了延长患者的OS，在OS不断延长的过程中达到MM的彻底根除或疾病长期稳定（使其成为一种慢性病），使患者最终摆脱MM对其生命安全的威胁。

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本文编辑：佚名
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