近日，BioSpace权威媒体平台综合公司团队、研发管线、融资情况等各个维度评选出了今年的生命科学的新锐公司名单。其中开发细胞/基因疗法公司占到了一半的数量，从这个评选榜中我们可以看到细胞/基因疗法兴起的势头，同时，也为对抗癌症和难治性疾病带来了新的希望。
年“NextGenBio”榜单（来源：BioSpace）但是！细胞免疫治疗作为“活的药物”，也有个弊端，那就是缺乏精准的控制。CAR-T细胞疗法是血液癌症中最成功的“明星疗法”，已获批的三种CAR-T药物：Kymriah用于儿童和青少年的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），Kymriah和Yescarta均用于治疗成人弥漫性大B细胞淋巴瘤，而Tecartus则用于成年人的套细胞淋巴瘤。
成人弥漫性大B细胞淋巴瘤
以上三种CAR-T细胞疗法，尽管疗效不错，但它们也会带来一定副作用，一旦在患者体内，就很难停止过度被激活，在某些情况下会引起难以控制的炎症反应，比如CAR-T细胞致命的副作用——细胞因子风暴（CRS），常会引发高烧、器官衰竭等多种毒性，严重威胁患者生命。
为了改善对CAR-T细胞的有效调节，达纳-法伯癌症研究所和麻省总癌症中心的科学家开发了基于开关的系统来激活和灭活CAR-T细胞，他们发现，来那度胺药物可以使具有OFF开关的T细胞失活，而具有ON开关的T细胞则需要同时使用来那度胺和靶抗原才能激活，从而可以控制T细胞激活的时间。
或许，CAR-T细胞致命的副作用终于要被解除了，这个新的发现对细胞免疫治疗意义重大。
图丨该项研究发表于《科学转化医学》（ScienceTranslationalMedicine）CAR-T细胞就是通过从患者体内收集的免疫T细胞，在实验室进行重编程改造后产生的，为了让T细胞更精准“杀死”癌细胞，研究人员会安装一个GPS定位系统CAR（用于嵌合抗原受体），它可识别患者癌症表明的独特蛋白质。将这些工程化的CAR-T细胞重新回输到患者体内后，CAR-T可精准识别并破坏癌细胞，将癌细胞一击致命。
但如果输入体内的这些CAR-T细胞不受控制的增值可能会触发细胞因子风暴（CRS），一种强烈的炎症因子释放综合征，这会导致人体从轻度发烧到危及生命器官衰竭等多种毒性，目前，临床上针对CRS的解决措施也只依赖于重症监护的支持和免疫抑制类药物控制，并没有更有效的干预措施。
达纳-法伯癌症研究所和麻省总癌症中心的科学家，创建了用于CAR-T细胞的ON和OFF开关系统，科学家使用了一种相对新的技术，称为靶向蛋白质降解，它利用细胞处理不需要的蛋白质或异常蛋白质的机制。这些蛋白质被细胞内部的结构标记为破坏，就像垃圾处理一样，少数药物（包括来那度胺）通过使用该途径靶向降解特定蛋白质而发挥作用。
研究人员使用这种技术来设计小蛋白标签，这些蛋白标签是来那度胺发送到细胞垃圾处理中的。当此降解标签粘贴到CAR上时，它可使标记的CAR在药物治疗期间降解，从而阻止T细胞识别癌细胞。由于CAR蛋白是由这些工程改造的T细胞连续制造的，因此在药物治疗后，新的CAR蛋白会积聚并恢复细胞的抗肿瘤功能。研究人员提出，转换系统将来可能会允许患者暂时中止其CAR-T细胞治疗，以防止短期毒性，并且仍然具有长期治疗癌症的作用。
图丨来那度胺可控开关的CART细胞在体内，ON-switch拆分的CAR表现出来那度胺依赖的抗肿瘤活性，OFF-switch可降解的CAR通过药物治疗被耗尽，以限制炎性细胞因子的产生，同时保留抗肿瘤功效。
科学家还通过进一步工程化与来那度胺物理相互作用的蛋白质，构建了一个ON-switchCAR。该系统具有特别安全的潜力，因为T细胞仅在药物治疗期间识别并攻击肿瘤细胞。如果用于治疗对来那度胺敏感的多发性骨髓瘤等癌症，ON-switchCART细胞可使免疫细胞和控制它们的药物协同攻击。
图丨来那度胺诱导的二聚系统和ON-switch拆分CAR的工程图达纳-法伯癌症研究所主任埃伯特表示，CAR-T细胞疗法的副作用是科学家们都迫切需要解决的难题，而这项新研究无疑为细胞免疫治疗带来新思路，以便科学家们可以开发越来越复杂的细胞疗法来应对不同疾病，更好的控制疗效，减少毒副作用。
参考资料：
M.Janelal.,ReversibleON-andOFF-switchchimericantigenreceptorscontrolledbylenalidomide,ScienceTranslationalMedicine().stm.sciencemag.org/lookup/doi/…scitranslmed.abb
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