多发性骨髓瘤单抗药物治疗时代已经到来

多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma）是浆细胞来源的肿瘤。在过去的几年间，多发性骨髓瘤的临床治疗进展很快。新药物种类层出不穷，如蛋白酶体抑制剂（例如，硼替佐米bortezomib和卡非佐米carfilzomib）和免疫调节剂（例如来那度胺lenalidomide和泊马度胺pomalidomide）都显著提高了肿瘤反应率和患者生存率，此外免疫治疗在多发性骨髓瘤中也有较好的前景。在今年早些时候，一个靶向淋巴信号传导激活分子F7（signalinglymphocyticactivationmoleculeF7,SLAMF7）的单抗——elotuzumab，也显示了不错的治疗前景。最新这一期NEJM则报道了Daratumumab用于治疗复发耐药的多发性骨髓瘤患者的结果，Daratumumab是一个直接靶向CD38的抗体新药，这个临床研究结果提供了治疗多发性骨髓瘤比较让人信服的证据。未来，可能会有几个新的单抗靶向治疗获批，给患者的临床药物治疗提供更多的选择。

CD38是一个在恶性浆细胞上过表达的糖蛋白，而Daratumumab则是一个靶向CD38的人源IgG1抗体。这个抗体被FDA批定为已经接受过3线治疗（包括免疫添加剂和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤患者的在突破性治疗，这类患者一般来说预后不佳，中位总生存时间只有9个月，这部分患者的医疗治疗需求远远没有被满足。此外，骨髓瘤和其他的恶性肿瘤一样，也是一个有基因异质性的疾病，并且随着治疗的进行，肿瘤中的亚克隆也会进化和改变。因此，在晚期患者治疗方案中，有效的单抗治疗是一个重要的临床进展。

单克隆抗议治疗恶性肿瘤的有效机制包括：参与固定补体效应、介导细胞杀伤肿瘤，或者将抗体共轭一个毒性药物、放射性药物而产生毒性等。在多发性骨髓瘤治疗的抗体研发中，有直接靶向白介素-6、B细胞激活因子、CD、DKK1以及NF-kB受体激活因子（receptoractivatorofnuclearfactor-kB，RANKL，*注：即Danosumab，这个药物也被用于乳腺癌骨转移的治疗*），以及最近的SLAMF7。值得注意的是，这些新药单独使用时，都没有在患者体内发挥效应。

而本期NEJM报道的Daratumumab这个药物，单药使用时也能有产生治疗效果，甚至在一些已经经历过多线治疗的患者中也有效。在这个1-2期的研究中，患者平均接受过4线的治疗，79%的患者对于大多数的治疗都耐药，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。大部分患者（76%）也已经接受了自体干细胞移植。单药Daratumumab给药后，总反应率为36%，包括2名完全缓解的患者和2名显著的部分缓解的患者，有响应的患者中，65%的人肿瘤12个月内没有进展。药物的主要副作用包括抗体输注相关反应，比较典型的是在输注开始时出现。

这样多线治疗的晚期多发耐药患者中，单药治疗能够出现这样的肿瘤响应率，甚至出现完全缓解，是一个让人振奋的结果。Daratumumab的良好效果可能归功于其作用机制的多源化（增强补体反应、抗体介导的细胞毒作用、和抗体直接的杀伤效果都有涉及）。见下图。

图1Daratumumab通过多种机制杀伤多发性骨髓瘤细胞

多发性骨髓瘤的免疫治疗研究最近也再如火如荼的进行，包括：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），骨髓浸润淋巴细胞，和树突状细胞融合疫苗等。但是单抗治疗有它独特的好处，比如上述的抗体治疗都有增强患者免疫杀瘤的作用，还不像有些免疫治疗那样需要单独为每个患者设计治疗策略，再比如单抗疗法的副作用相对较轻，这就使得我们能够较容易的将它和现有的疗法联用，比如联用蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。

虽然anti-CD38治疗的前景较好，我们仍有一些疑问需要进一步研究清楚。肿瘤细胞是如何逃脱Daratumumab治疗的？Daratumumab能够像利妥昔单抗治疗淋巴瘤那样，参与到多发性骨髓瘤的多个治疗过程中去么？（比如诱导、维持），我们能够预测哪些患者对Daratumumab治疗耐药吗？研究清楚这些问题将会更好的帮助我们治疗多发性骨髓瘤的患者。

参考文献

NoopurRaje,DanL.Longo.MonoclonalAntibodiesinMultipleMyelomaComeofAge.TheNewEnglandJournalofMedicine.Aug.

来源：“肿瘤资讯”







































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本文编辑：佚名
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