特异性KDM5抑制剂对多发性骨髓瘤MM1

JmjC-KDMs的KDM5亚家族成员是转录共抑制因子，特异性促使H3K4me3蛋白的表达引起所有可能的细胞脱甲基化。KDM5酶被发现往往以与抑制剂结合的转录复合物形式存在，如组蛋白去乙酰酶和组蛋白甲基转移酶。特异性KDM5抑制剂，在多种癌细胞系的治疗中，结合标准化疗或者靶向制剂，显著提高H3K4三甲基化（H3K4me3）整体水平，并减少DTPs的数量。

牛津大学结构基因组学实验室和化学研究实验室一直努力合成以4-异烟酸为核心结构式，一系列2-氨甲基为有效基团的KDM抑制剂并进行生物活性的检测。研究发现酰胺KDOAM-25是最有效的KDM5B靶点抑制剂，半数抑制浓度(IC50)为19nM，与KDM4C靶点相比，对KDM5B具有更高选择性。体外活性检测发现，KDOAM-25对KDM5B靶点的选择性是KDM5亚家族中其他成员如KDM5A、KDM5C的2倍之余，但对JmjC家族的KDM2A，KDM3A、或KDM6B等靶点却没有表现出明显的抑制作用。在多发性骨髓瘤MM1S细胞中，KDOAM-25所介导的KDM5靶向抑制作用能引起剂量依赖性的H3K4me3增加。

KDOAM-25是一个高度特异性KDM5抑制剂，高浓度下依然在多个细胞系中表现出良好的耐受性。由于其稳定性、高选择性和正常细胞低毒性，KDOAM-25可作为KDM5B靶点抑制剂进行开发，其中本研究证实KDOAM-25在多发性骨髓瘤MM1S细胞中特异性地改变H3K4甲基化，与去甲基化酶活性位点结合，可视为潜在药物应用于多发性骨髓瘤临床治疗。

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