雷晓光课题组等开发出新一代DYRK2激酶

近期，北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授与北京大学生命科学学院肖俊宇研究员、南方科技大学田瑞军教授在eLife杂志上发表了最新合作研究成果“SelectiveinhibitionrevealstheregulatoryfunctionofDYRK2inproteinsynthesisandcalciumentry”。该工作报道了新一代高活性、高选择性DYRK2激酶小分子抑制剂的开发，以及利用该抑制剂作为工具分子，通过化学生物学手段，首次揭示了该激酶对蛋白合成及钙内流的关键调控作用。

人体双特异性酪氨酸-磷酸化调控激酶DYRKs是进化保守的激酶家族，以对其自身的酪氨酸残基和其他蛋白的丝氨酸/苏氨酸位点具有激酶活性为主要特点。DYRKs属于丝氨酸/苏氨酸CMGC激酶家族，共有5个成员。DYRK2是DYRKs家族的主要成员之一，但其生理功能尚未被完全揭示。近期研究表明，双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶2（DYRK2）是一个蛋白酶体调控激酶。抑制DYRK2激酶能够显著降低蛋白酶体活性，导致小鼠异种移植模型中肿瘤细胞周期进展受阻、生长减缓。

在前期研究中，雷晓光、肖俊宇课题组与合作者报道了DYRK2特异性小分子抑制，LDN（PNAS）。晶体结构解析和生化研究揭示了LDN选择性抑制DYRK2的分子机制。LDN能够通过抑制DYRK2的活性而降低蛋白酶体活性，从而缓解三阴性乳腺癌和多发性骨髓瘤的进展，表明靶向DYRK2有望成为治疗这两种肿瘤的有效方案。虽然LDN对DYRK2有较好的选择性和抑制性，但是它还可以抑制其他相关激酶，包括Haspin和DYRK3。

为了消除脱靶激酶的影响，该工作通过基于结构的药物设计，在基于吖啶的核心结构基础上设计、合成和评估了一系列新型吖啶类似物，并解析了11个新型小分子抑制剂与DYRK2的共晶结构。其中化合物17（C17）表现突出，对DYRK2具有纳摩级别的半抑制浓度（IC50），并对其他个人体激酶没有明显的活性。此外，C17还有效地抑制了细胞中DYRK2的活性。因此，C17是一种高效且极具选择性的DYRK2抑制剂。

图1.C17是一个高活性、高选择性的DYRK2小分子抑制剂

为了发现DYRK2新的生物学功能，该工作将C17作为一个特异而有效的探针，来研究哪些蛋白或信号通路受到DYRK2调控的影响。通过使用无标记的定量磷蛋白组学方法，研究了C17处理后细胞磷酸化蛋白组的变化。在此，该研究通过对DYRK2的mRNA含量测序，寻找了一株在内源DYRK2基因高表达的骨髓瘤细胞系（U）进行磷酸化蛋白质组学分析。结果表明，DYRK2参与复杂的磷酸化网络，通过直接、间接的作用调节蛋白质的磷酸化状态。在显著下调的位点中，该工作重点


本文编辑：佚名
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