胃黏膜相关淋巴瘤机理诊断治疗与进展

胃是结外淋巴瘤最常见的起源部位，黏膜相关淋巴组织(mucosaassociatedlymphoidtissue,MALT)型结外边缘区B细胞淋巴瘤，即MALT淋巴瘤是最常见亚型。MALT淋巴瘤发生在由感染或慢性抗原刺激的粘膜相关淋巴结构中，因此可能出现在人体的几乎任何器官中，在显微镜下不同器官之间的组织病理学表现相似，但最近研究结果表明不同发病部位存在显著差异。胃MALT淋巴瘤具有鲜明的特征。这篇综述的目的是总结目前关于胃MALT淋巴瘤的发病机制、分子病理学、临床表现和治疗方法的知识，并深入讨论最近的发展。

前言

黏膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤(MALTlymphoma)最初由病理学家PeterIsaacson和DennisWright描述，他们指出某种类型的胃B细胞淋巴瘤的模式更类似于Peyerspatch而不是淋巴结结构。胃成为MALT淋巴瘤的原型器官有点令人费解，肠道具有人体中最大量的淋巴组织，然而，就淋巴瘤的发展而言，胃是结外淋巴瘤发展的主要器官，这而在小肠中却极为罕见。由于胃环境相对无菌，幽门螺杆菌（H.pylori)感染和胃MALT淋巴瘤的关联被迅速发现。最初基于流行病学发现，通过慢性抗原刺激过程导致B细胞克隆扩增，并由自身反应性T细胞和随后描述了细胞因子，从而导致了胃MALT的发生。最近的研究结果进一步描述了炎症变化，包括由于与幽门螺杆菌相互作用而由巨噬细胞产生的属于肿瘤坏死因子(TNF)家族的增殖诱导配体(APRIL)。研究发现T调节细胞(T-regs)在黏膜内的持续存在与淋巴瘤的进展有关。

年，6例胃MALT淋巴瘤患者通过单独根除幽门螺杆菌治疗的试验中5例达到完全缓解，Wotherspoon和Isaacson的研究数据彻底改变了胃MALT淋巴瘤的治疗方法；根除抗生素已成为此类患者的标准一线治疗。在年的共识文件中，欧洲胃肠道淋巴瘤研究小组(EGILS)将根除幽门螺杆菌作为金标准，无论幽门螺杆菌阳性患者的分期如何。可惜的是该小组的大多数成员宣布胃MALT淋巴瘤正在消失，几乎没有进一步研究的潜力，因而终止了研究的展开。

MALT的发病情况确实发生了变化，目前，胃占MALT淋巴瘤起源部位的大约30%，而早期的这一比例曾超过50%，但近年来人们对胃MALT淋巴瘤的兴趣重新抬头，这是由于越来越多的H.pylori阴性患者被诊断出来。H.pylori阴性患者在年代初期约占5-10%，但目前在高通量医学中心，这一比例高达30%。此外，免疫调节疗法的出现改变了对播散性疾病患者以及对H.pylori根除后难治或复发患者的治疗方法。因此，本综述的目的是简要总结胃MALT淋巴瘤的诊断和治疗技术，并简要回顾胃MALT淋巴瘤领域的最新进展。

病理特征和表现：分期的意义

根据目前的理解，MALT淋巴瘤起源于与浆细胞密切相关的成熟的后生发中心B细胞。因此，相应比例的患者表现出单克隆免疫球蛋白的表达[即免疫球蛋白G(IgG)或IgM在大多数]不仅在淋巴瘤细胞上，而且可以通过血清电泳或免疫固定在血液中检测到。这有时在MALT淋巴瘤诊断成立之前检测到，并被错误地解释为单克隆意义不明的丙种球蛋白病（MGUS）。然而，免疫组织化学特征却没有并不突出。它们的特点是除了包括CD79和CD20在内的panB细胞表面标志物之外没有特定的标志物。因此，MALT淋巴瘤对CD23、CD10、CyclinD1和CD5呈阴性，但是也存在一小部分CD5阳性MALT淋巴瘤。混合浆细胞是恶性克隆，正如对具有相同易位t(11;18)(q21,q21)的个体患者的基因分析所表明的那样，在典型的MALT淋巴瘤细胞和浆细胞中都存在。特征浆细胞分化可能非常明显，以至于肿瘤完全由浆细胞组成，这有时会导致诊断为髓外浆细胞瘤。由于与MALT淋巴瘤B细胞相比，浆细胞对CD20呈阴性，因此抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗治疗也诱导了浆细胞分化。有人提出，这种方法在此类患者中用作单一疗法时会导致CD20阴性浆细胞的克隆选择/逃逸。

存在一定数量的具有B细胞表型的原始细胞似乎也是胃MALT淋巴瘤的典型特征，并在最初的报告中反复描述过。然而，这并未解释为存在弥漫性大B-细胞淋巴瘤；相反，开发了一个分级系统来处理不同数量的爆炸的连续性。最初的术语“胃高级别MALT淋巴瘤”用于原始细胞明显丰富且呈片状生长，在后来的分类中被放弃，因为此类复合淋巴瘤被指定为结外边缘区B细胞淋巴瘤黏膜相关淋巴组织与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成分。这主要基于这样一种观点，即它们实际上可能是由于相似的致病因素而在同一器官中出现的两种不同类型的恶性肿瘤。在最初的报告中，多达30%的患者描述了此类复合淋巴瘤，而它们的发病率已显著下降，如今几乎不存在。此外，纯胃DLBCL患者的发病率已显着降低，其发病率也已显着降低，这些患者也被证明与H.pylori感染有关，高达50%可能单独使用抗生素治疗。最近的结果有表明大多数DLBCL病例实际上是从MALT淋巴瘤转化而来的，即使整个MALT淋巴瘤患者队列中的转化率很低，5%。虽然胃外转移似乎是一个灾难性事件，但显然不影响孤立性胃转移患者的预后。

除了纯粹的描述性病理学之外，近年来，由于分子分析和包括二代测序(NGS)在内的现代技术的使用，胃淋巴瘤的发展模型变得更加完善。

胃MALT淋巴瘤(事实上，所有的MALT淋巴瘤，不论起源器官如何)的特征是向其他粘膜结构有明显的归巢趋势，而不是扩散到淋巴结或骨髓。通过Duetal.对许多胃切除术样本进行的初步克隆分析显示，在几乎所有病例中，胃内扩散在分子水平；这也扩展到肠粘膜，即使范围要小得多。归巢特征归因于alpha4-beta7整合素与优先在胃肠道(GI)-区域中表达的粘膜结构中的高内皮小静脉的相互作用。有趣的是，根据起源部位，MALT淋巴瘤的循环模式似乎是不同的，并且可能反映了各种组织的早期胚胎学启动。

作为这些病理特性的临床结果，分期在MALT淋巴瘤中非常重要，因为向其他粘膜器官的播散率高于最初报道的速度。根据目前的知识，大约20-25%的胃MALT淋巴瘤患者在较晚的分期会有(亚)临床播散，而胃外来源患者的风险约为40%-50%。二次播散到胃的情况罕见；它几乎只发生在肺MALT淋巴瘤患者中，起源于消化道的较少。因此，在欧洲医学肿瘤学会最新发布的指南中，胃镜检查是所有肺和肠MALT淋巴瘤患者推荐的分期手术。

ZuccaE,ArcainiL,BuskeC,etal.Marginalzonelymphomas:ESMOclinicalpracticeguidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol;31:17–29.

该指南的两个当前更新也值得进一步提及。骨髓活检不再作为MALT淋巴瘤的必选检查，目前仅在特殊情况下，建议在非胃MALT淋巴瘤中使用。这是基于总体阳性结果的低比率，但也基于该结果并不影响临床策略，这将在后续有关治疗段落中进行讨论。

要考虑的第二点是使用氟脱氧葡萄糖(18F)(18F-FDG)作为示踪剂的正电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描(CT)对该疾病进行分期。对于大多数类型的淋巴瘤PET-CT是分期的疗效评估的标准。但是，在MALT淋巴瘤患者中结果有所差异。一般来说，18F-FDG作为淋巴瘤的示踪剂在MALT-淋巴瘤中的敏感性较差，因为只有50-60%的经证实的淋巴瘤患者会有阳性的18F-FDG-pet/CT结果。部分原因是该方法的空间分辨率对于粘膜的小病灶显示交叉，同时也因为这种惰性疾病对于基于葡萄糖的成像的亲和力较低。虽然组织学特征似乎发挥了作用，并且据报道浆细胞分化的患者具有明显更高的18F-FDG-PET/CT阳性率，但普遍的共识是18F-FDG-PET/CT在临床常规使用中比其他淋巴瘤更可靠。但是，建议在临床怀疑转化的一小部分患者中进行推荐，以评估患者的最佳活检部位。

MALT淋巴瘤成像/分期的一种有趣的转化方法是使用归巢受体进行临床成像，使用放射性标记的示踪剂。为了表征MALT淋巴瘤细胞上生长抑素受体(SSTR)的表达，Stollberg及其同事不仅使用免疫组织化学来评估SSTR亚型1-5，而且还用于趋化因子受体4(CXCR4)来自胃和胃外来源的MALT淋巴瘤患者的样本。虽然这些数据在一定程度上证实了较早的结果，表明胃与胃外MALT淋巴瘤中SSTR表达模式不同，但总体表达率较低，最高为50%，然而，与此相反，92%的样本表达了相关数量的CXCR4。由于这些发现，镓68(Ga68)标记的pentixafor用于PET/MR靶向CXCR4的应用已在试点系列中进行了测试。它发现36名评估的患者中有33名MALT淋巴瘤呈阳性成像，甚至有可能对小淋巴瘤沉积物进行成像。Ga-Pentixafor-PET/MR的使用也被证明是慢性淋巴细胞成像的有用工具白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL），并可能在不久的将来被纳入这些淋巴瘤亚型的常规成像中。

胃MALT淋巴瘤的分子特征

胃MALT淋巴瘤表征的主要障碍之一是，疾病管理向非手术方法的转变导致几乎没有新鲜组织，并且只有少量来自胃活检的淋巴瘤细。然而，使用最先进的检验方法，不同部位MALT淋巴瘤的分子模式逐渐得以显现。

与滤泡性淋巴瘤或MCL相比，MALT淋巴瘤最显著的特征之一是没有明显的特征性遗传标志。

尽管t(11;18)(q21;q21)易位已被描述为MALT淋巴瘤特异性并且最初在胃MALT淋巴瘤中被报道，但只有25-30%的胃MALT淋巴瘤具有这种易位，导致杆状病毒IAP重复包含3(BIRC-3)(API-2)/粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT-1)(BIRC-3)融合转录本，使细胞不易发生凋亡。有趣的是，这种遗传畸变似乎可以防止其他变化，因为它通常是检测到的唯一异常。除MALT淋巴瘤外，肺MALT淋巴瘤在高达25%的病例中表现出这一特征，这再次暗示了一种潜在的关系，正如MALT淋巴瘤从肺到胃的继发性扩散等临床特征已经表明的那样。T(11;18)(q21;q21)几乎不存在于其他定位，例如眼附属器或唾液腺和甲状腺，它们具有在一定程度上具有定位特征的其他突变/畸变，但不是MALT-淋巴瘤的疾病整体特征。

然而，促进核因子(NF)Kappa(κ)B通路被认为是MALT淋巴瘤的中心机制，无论其起源如何，因为通常检测到影响NF-kB通路的高比例遗传变化。这包括，除了已经提到的t(11;18)(q21;q21)/BIRC3-MALT1，更罕见的t(14;18)(q32;q21)/免疫球蛋白重基因座(IGH)-MALT1和t(1;14)(p22;q32)/BCL10-IGH。最近发表的使用NGS的系列报道了影响NF-κB/B细胞受体(BCR)信号传导的体细胞突变，例如TNFα诱导蛋白3(TNFAIP3)(A20)、半胱天冬酶募集结构域家族成员11(CARD11)、CD79b分子、免疫球蛋白相关β(CD79B)和骨髓分化初级反应蛋白(MYD88)在位点特异性，但发生率高。

t(11;18)(q21;q21)的临床相关性已被反复讨论，初步研究表明有这种改变的患者在抗生素根除幽门螺杆菌后不太容易发生淋巴瘤消退。最初的回顾性研究表明，t(11;18)(q21;q21)可以解释约75%对根除幽门螺杆菌无反应的原因；最近的研究进一步强调了与对抗生素的反应受损、疾病播散和更短的无进展生存期(PFS)的相关性，10年无进展生存期(PFS)为26%，而在大综数据分析中阴性患者为57%。组织学评估也提示t(11;18)(q21;q21)和核BCL10过表达在H.pylori阴性中比在H.pylori阳性胃MALT淋巴瘤患者中检测到的数量更高。然而，开始治疗前的常规评估并不推荐，因为这种易位检测呈阳性的患者也可能对抗生素有反应，并且已记录对包括克拉屈滨、苯丁酸氮芥或苯达莫司汀以及利妥昔单抗在内的化学疗法的反应不造城影响。

胃MALT淋巴瘤的治疗：幽门螺杆菌之谜

H.pylori胃炎与MALT-淋巴瘤发展之间的因果关系已被反复审查，并已形成当前胃MALT淋巴瘤标准方法的基础。根据目前的知识，H.pylori与胃MALT-淋巴瘤相关。淋巴瘤应根据细菌的区域耐药情况给予抗生素，无论分期如何。大约75-80%的患者会对这种治疗有反应，尽管最佳反应时间可能需要长达24个月。

反应评估应基于对照活检的组织学评估，如使用CT成像；此外，超声内镜已被证明不如病理学评估可靠。样本应由经验丰富的血液病理学家根据专门针对这种情况开发的所谓GELA标准进行评估。相对简单的评分系统区分无变化(NC)、有反应的残留疾病(rRD)、可能的微小残留疾病(pMRD)和完全缓解(CR)，并且已被证明具有高度可重复性。

Gongetal最近发表的一项分析表明，无论分期如何，这种治疗都是有效的（事实上，骨髓活检可能是学术性的，如前所述）。在这项研究中，共有例胃MALT淋巴瘤患者接受了骨髓活检，仅接受了抗生素治疗。骨髓受累率为6.7%（33/），但阴性患者（85.7%）与阳性患者（78.6%）的有效率（RR）无显著差异；骨髓受累对其他结果参数没有影响。

目前的指南还建议，对抗生素治疗有反应的患者不应接受进一步的治疗。这是基于两项研究，这两项研究评估了根除幽门螺杆菌后胃MALT淋巴瘤的演变，即使患者仅获得部分缓解。在Hancock及其同事发表的一项随机试验中，IELSG将患者随机分为两组，一组在成功根除幽门螺杆菌后口服氯苯脲，另一组不进行治疗。对于根除幽门螺杆菌完全或部分有效的患者，两组患者在无事件或总生存率（OS）方面均无显著差异。

在第二项研究中，对名在根除后至少12个月内残留最少的患者进行了回顾性分析。在42个月的中位随访中，只有6名患者进展，而67名患者保持不变，35名继续长期随访达到CR。

然而，最近对例胃MALT淋巴瘤患者（包括96例仅经根除幽门螺杆菌治疗）的分析表明，一线治疗后获得CR的患者PFS显著延长（96%）与仅有部分缓解的患者相比（31个月）几个月，p=0.19然而，这些数据不应被解释为仅在PR的情况下强制进行全面的积极治疗，而是反应反映了更惰性/反应性淋巴瘤，并且随访间隔对于CR者可以比PR者稍微放松（通常为根除幽门螺杆菌后3个月2年后，6个月连续5年，但终身监测）。

然而，最有趣的进展之一是幽门螺杆菌阴性的胃MALT淋巴瘤患者的增加。最初，5-10%的患者认为这是一种罕见的情况，但在过去20年中，这一比例一直在上升然而，必须谨慎对待幽门螺杆菌阴性的定义，因为活检组织的免疫组织化学染色中缺少革兰氏阴性杆菌在更明显的幽门螺杆菌胃炎中很常见，在MALT淋巴瘤患者中也不不典型。慢性炎症和淋巴瘤发展引起的胃环境的显著变化矛盾地导致细菌从胃中撤出，而呼吸试验、粪便抗原和血清学仍然呈阳性。据推测，幽门螺杆菌可能以球形冬眠或迁移到其他部位。严格来说，幽门螺杆菌阴性需要组织学上没有细菌、呼吸试验/粪便抗原阴性和血清学阴性。幽门螺杆菌阴性胃淋巴瘤的问题在过去只受到有限的


本文编辑：佚名
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