PDD与PAD方案治疗初始多发性骨髓瘤患

多发性骨髓瘤（MM）患者通常对很多细胞毒性药物敏感，但疗效比较短暂。近年来，随着新药的应用，大大提高了MM患者总体反应和生存时间。年NCCN指南中，将PAD（硼替佐米，阿霉素及地塞米松）方案列为适合移植治疗的MM患者的一类推荐主要治疗方案。NCCNMM专家组将硼替佐米联合聚乙二醇化脂质体阿霉素方案例为复发/难治性MM患者的一类推荐补救治疗。为了解在初治MM患者中，PAD方案中的阿霉素（A）与脂质阿霉素（D）的区别，我们对此进行了单中心回顾性研究。

病例和方法

1、病例：

以年1月至年7月于我院行PDD（硼替佐米、脂质体阿霉素及地塞米松）方案和PAD方案治疗的58例初治MM患者为研究对象，既往接受至少2个疗程的化疗，诊断、分期以及疗效判断均参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南》年修订的标准。根据治疗方案的不同，将患者分为PDD组（27例）和PAD组（31例）。ISS高危定义为ISS分期Ⅲ期患者。FISH高危定义为包含以下任意一项：t（4；14）阳性，p53缺失阳性，1q21扩增阳性。

2、治疗方案：

PDD方案组：硼替佐米1.3mg/㎡/d，第1、4、8、11天；脂质体阿霉素25mg/㎡/d.第1天；地米松10mg,每日2次，第1~2，4~5，8~9，11~12天，每28d为1个疗程。

PAD方案：硼替佐米1.3mg/㎡/d,第1、4、8、11天；阿霉素40mg/㎡/d，第1天；地米松10mg，每日2次，第1~2，4~5，8~9，11~12天，每28d为1个疗程。后续治疗中PDD组有9例进入自体外周血造干细胞移植（APBSCT），PAD组有14例进入APBSCT。

3.疗效评估及随访：

参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南》年修订的标准分为严格意义的完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展。疾病进展（TTP）时间定义为从开始治疗时到疾病复发或进展的时间间隔；总生存（OS）时间定义为明确诊断至死亡的时间间隔。每个疗程前进行血常规、生化全套、尿常规等常规检查，并行血尿免疫固定电泳、蛋白电泳、血清游离轻链及β?-微球蛋白等相关检测。每2个疗程复查骨穿，骨髓活检及免疫组化等。随访截止时间为年7月1日。采用门诊及电话方式进行随访。

4.不良反应的评价：

依据WHO抗癌药物不良反应分级标准评估。不良反应按美国国家癌症研究所不良事件常用术语研究标准（CTVAEvesion3.0）判断。每天详细观察并记录相关临床症状，如头晕、乏力、恶心、呕吐、四肢麻木及水肿等。

5.统计学处理：

采SPSS17.0软件进行统计学分析。率的比较采卡方检验或Fisher精确概法，采Kaplan-Meier法绘制生存曲线，两组患者TTP时间和OS时间的比较采Log-rank检验。

结果

一般临床特征比较：

PDD和PAD组患者在性别，年龄，分型、分期、血红蛋白、血钙、白蛋白、是否接受APBSCT等方面差异无统计学意义（P值均0.05）。

治疗效果：

经2个疗程治疗后，PDD组与PAD组患者的sCR+CR+VGPR率（P=0.），sCR+CR率（P=0.）差异均无统计学意义。治疗3个及以上疗程以后，两组患者的sCR+CR+VGPR率差异有统计学意义（P=0.），sCR+CR率差异无统计学意义（P=0.）

统计显示，PDD组患者中，ISS分期高危与否（P=0.），FISH检查分组高危与否（P=0.）与疗程无明显相关性；PAD患者中，ISS分期高危与否（P=0.），FISH检查分组高危与否（P=0.）与疗效无明显相关性。PDD移植组9列患者中1列处于VGPR状态者经移植后获得CR状态。PAD移植组14患者中8例经移植治疗疗效有所提高（3例PR转为VGPR；1例PR转为CR；1例CR转为sCR；1例VGPR转为CR；1例VGPR转为sCR）。PDD和PAD组中移植与未移植患者的生存差异均无统计学意义（TTP率比较;P值比较分别为0.，0.；os率比较：p值分别为0.,0.）。

伴髓外侵润患者接受不同治疗方案的疗效观察：

PDD组28例患者中5例伴有髓外浸润，其中1例为PDD方案化疗3个疗程后出现胸壁皮肤及肺部肿块等髓外浸润等表现，后接受DT－PACE方案化疗后行APBSCT治疗。剩余4例为初诊时伴有髓外肿块（2例胸壁肿块+1例腹壁肿块+1例椎体内软组织肿块），经病理证实为浆细胞瘤。4例患者均均接受PDD方案化疗3~4个疗程，其中3例达VGPR，1例达sCR。PAD组31例患者中2例于初诊时发现伴髓外肿块（1例骶髂部肿块+1例椎体周围软组织肿块），均经病理证实为浆细胞瘤。2例患者接受PAD方案化疗3~4个疗程后达PR。6例患者中3例可获得较全的影像学资料，结果显示：1例患者在1个疗程后其最大肿瘤面积缩小79%，1例缩小88%，1例缩小94%，以上3例患者于2个疗程后肿块基本消失。

两组患者中TTP时间和OS时间的比较：

PDD和PAD方案组患者的中位随访时间为16（1~43）和20（2~54）个月，两组患者的中位TTP时间和中位OS时间未达到。结果显示PDD方案组患者较PAD方案TTP时间和OS时间均为有所延长，但差异无统计学意义（P值分别为0.和0.）

不良反应：

PDD方案27例患者中有5例（18.5%）因化疗不良反应将硼替佐米减量或中断化疗，而PAD方案组31例中有1例（3.2%）因严重肺部感染死亡，另有6例（19.4%）因化疗不良反应减量或中断化疗。在a=0.05(双侧）时，两组患者仅白细胞减少（p＝0.）差异有统计学意义；当a＝0.1时，白细胞减少（P＝0.）和厌食（p＝0.）差异有统计学意义。周围神经病变、肝肾功能损害以及心脏毒性等差异均无统计学意义。

讨论

MM好发于老年人，自然病程仅6~12个月，近年来发病有年轻化趋势，传统化疗获得的完全缓解率低（3%~10%），中位生存期短（3~4年），在新药出现之前，VAD方案（长春新碱+阿霉素+大剂量地塞米松）是治疗MM的一种主要传统方法，其中蒽环类药物是抗肿瘤中极为重要的一类药物，然而由于其累积相关性心脏毒性及化疗相关不良反应，限制了包含蒽环类药物在内的一些化疗方案在MM患者中的应用及其治疗周期数。脂质体阿霉素是聚乙二醇化的脂质体，能克服传统蒽环类药物的这些缺陷，Gabizon研究发现脂质阿霉素半衰期长（约45h）可以更容易穿透肿瘤组织血管在肿瘤组织中聚积，具有较高的血药浓度和肿瘤靶向作用。Northfelt等证实脂质体阿霉素能突破蒽环类化疗药物的极限，显著降低化疗药物的不良反应，尤其是对心肌的损害，使患者能更好的耐受。因此，脂质体阿霉素具有超出传统阿霉素的优越性。Rifikin等进行的一项非劣效性Ⅱ期临床试验中，对于新诊断的例活动性MM患者随机给予DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)或VAD(阿霉素+长春新碱+地塞米松)方案治疗，观察其疗效和不良反应，发现两组具有相似的疗效，但前者的心脏和血液学毒性更低。Dimopoulos等进行的一项多中心、前瞻性、随机的研究同样证明此观点。

MM是一种以“缓解-平台期-复发-缓解-平台期-复发”不断循环模式进行性发展的疾病，且其平台期进行性缩短，由于脂质体阿霉素的上述优势，使多数MM患者有更多的机会接受后续的治疗。随着新药时代的到来，MM患者的疗效和预后有了很大的改善。

在我们的研究中结果显示PDD方案的疗效明显高于PAD方案（83.3%对47.6%），且其化疗相关的白细胞减少较PAD方案低。此项研究显示接受2个疗程化疗后两组患者多可达到最大治疗效果，且将阿霉素改为脂质体阿霉素可以提高初治MM患者的诱导缓解率，且诱导缓解程度会随着治疗的进一步进行有所提高。年NCCN指南将硼替佐米联合脂质体阿霉素列为复发/难治性MM患者的Ⅰ类推荐补救治疗。

综上，PDD方案通过将传统的阿霉素改为脂质体阿霉素，提高了MM患者的治疗疗效，对于伴有髓外浸润的患者疗效更佳，且一定程度上减轻了化疗相关的血液学不良反应。

本文作者：马玲、傅琤琤等

医院血液科，江苏省血液研究所，卫生部血栓与止血重点实验室

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