CD36介导的铁死亡抑制了肿瘤内CD8

铁死亡是一种铁介导的脂质过氧化引起的细胞死亡方式。自发现以来，在癌症治疗领域展现出了巨大的价值。本文作者发现CD36在杀伤T细胞中的铁死亡诱导作用，并证明以此为靶点的联合治疗可以增强抗肿瘤免疫治疗的效果。

多发性骨髓瘤和单克隆丙种球蛋白病(MGUS)患者(多发性骨髓瘤的前体)进行对比，作者发现与多发性骨髓瘤患者的细胞相比，MGUS患者的肿瘤浸润性CD8+T细胞的CD36表达较低。与来自正常邻近组织的CD8+T细胞相比，肿瘤浸润性CD8+T细胞具有更高的CD36表达。此外，通过分析多发性骨髓瘤患者的骨髓(肿瘤床)和外周血，发现肿瘤浸润性CD8+T细胞的CD36表达高于外周血中的CD8+T细胞。因此，这些结果表明，与正常组织中的T细胞相比，癌症患者的肿瘤浸润性CD8+T细胞的CD36表达增加，并且肿瘤浸润性CD8+T细胞上CD36表达低的患者具有更好的预后。

作者使用小鼠黑色素瘤模型来确定CD36在肿瘤浸润性CD8+T细胞上的表达和作用。发现CD36的表达随着时间推移增加，随着肿瘤的建立而增加，并与肿瘤的进展呈正相关。同时发现TME（肿瘤微环境）中的胆固醇上调了CD36的表达。在CD36缺陷型小鼠中，B16肿瘤生长更慢，小鼠存活时间更长。这些结果说明CD36的缺失增强了CD8+T细胞的抗癌作用。

图一肿瘤浸润性CD8+T细胞上CD36表达增加与人类和小鼠癌症的肿瘤进展和存活率差有关

为了确定为什么CD8+T细胞上CD36的表达与抗肿瘤功能减弱和预后不良有关，作者分析了黑色素瘤患者肿瘤浸润性CD8+T细胞中CD36和细胞毒性细胞因子相关基因表达之间的关系。发现随着时间的推移肿瘤浸润的CD8+T细胞的IFNg和TNFa产量较低，增质量减少。而CD36敲除小鼠具有更高的IFNg、TNFa、Gzmb和穿孔素产率。在小鼠的骨髓、脾淋巴结中都观察到CD36敲除CD8+T细胞相对于正常细胞具有更高的细胞毒性细胞因子的产量，发挥了更好的抗肿瘤作用，延长了小鼠的生存期。这些结果表明，CD8+T细胞上CD36表达的减少增加了它们的细胞毒性细胞因子的产生，并增强了它们体内的抗肿瘤活性。

图二CD36表达降低细胞毒性细胞因子的产生，并损害人和鼠CD8+T细胞的抗肿瘤功能

IPA分析野生型和CD36缺失CD8+T细胞，发现保护细胞氧化应激的sirtuin途径被激活，同时缺失细胞系具有更低的与氧化应激和活性氧产生相关的基因表达。并且缺失型脂质过氧化或铁死亡激活相关的基因表达较低，而同时与脂质过氧化或铁死亡抑制相关的基因表达较高；缺失细胞具有更低的铁水平，较低的细胞死亡率、脂质过氧化水平。CD8+T细胞减少了与脂质过氧化和铁死亡激活相关的基因表达。单细胞测序，脂质过氧化试剂盒检测结果都支持这些结论。进一步的通实验确定了铁死亡是细胞毒性因子减少所必需的，对铁死亡的抑制增加了细胞毒性因子的释放。

为了进一步确定这些发现是否与人类癌症相关，作者使用了人类CD8+T细胞。我们用人骨髓血浆处理体外分化的人CD8+T细胞。加入多发性骨髓瘤患者骨髓血浆的人CD8+T细胞培养物显著上调CD36表达，诱导脂质过氧化和铁死亡。CD36抗体显著控制住了血浆诱导的CD8+T细胞脂质过氧化和铁死亡。这些结果进一步证实了CD36在介导人CD8+T细胞脂质过氧化和铁死亡诱导中的作用。

图三CD36在肿瘤浸润的人和鼠CD8+T细胞中调节转录和代谢程序，包括脂质过氧化

图四CD36介导铁死亡并减少人和鼠CD8+T细胞中细胞毒性细胞因子的产生

施加脂肪酸诱导CD8+T细胞铁死亡；脂肪酸、RSL-3和Fin56都显著抑制CD8+T细胞细胞毒性细胞因子的产生。脂肪酸也显著抑制CD8+T细胞增殖。添加铁抑制素-1、SRS16-86或liproxstatin-1，可挽救脂肪酸诱导的铁死亡，并恢复T细胞中IFNg和TNFa的产生。在人类CD8+T细胞中观察到类似的现象。这些结果清楚地表明，肿瘤组织富含脂肪酸，并且脂肪酸诱导CD8+T细胞铁死亡和效应器功能丧失。在野生型CD8+T细胞中，只有AA诱导脂质过氧化和ROS增加。此外在肿瘤环境中检测到了高水平的AA。综上所述，这些结果表明AA(u-6多不饱和脂肪酸的代表)是肿瘤组织中诱导T细胞铁死亡的脂肪酸的主要成分。

图五CD36通过摄取脂肪酸介导铁死亡并减少CD8+T细胞中细胞毒性细胞因子的产生

我们比较了对照组、铁死亡诱导剂RSL-3-、脂肪酸-或铁死亡抑制剂铁死亡抑制素-1处理的荷瘤小鼠CD8+T细胞的抗肿瘤作用。发现7或14天抑制剂处理组CD8+T细胞数量高于对照组，而激活剂处理组细胞数量明显偏低。同时细胞毒性因子产量也和细胞数量正相关；抑制CD8+T细胞铁死亡延长了小鼠存活时间。同时CD36的缺失增强了PD-1免疫治疗的疗效，阻断CD8+T细胞上的CD36增强了基于ICB的免疫疗法。

图六靶向铁死亡或CD36增强了基于CD8+T细胞和ICB的癌症免疫疗法的功效

作者证实了CD36在CD8+T细胞中的铁死亡诱导作用，并影响其抗癌活性。并证明了其作为靶点在免疫治疗中的价值。为今后的联合治疗提供了思路。

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本文编辑：佚名
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