多发性骨髓瘤治疗与治疗反应评估综述

多发性骨髓瘤（MM）仍是不可治愈的疾病，随着免疫调节剂（IMIDs）和蛋白酶体抑制剂（PI）的应用，其5年生存从28.8%增至34.7%，可移植患者有30%达10年生存。新型药物的加入（如单克隆抗体）进一步提高了治疗反应率和反应质量，这对评估反应方法和分层治疗方案提出了更高的要求，荷兰Wester教授在Haematologica杂志上就此进行了论述。

预后因素

国际分析系统（ISS）已重新修订（R-ISS），方便患者分层，R-ISS除了包括既往ISS内容，还结合了染色体异常（CA）和乳酸脱氢酶（LDH）。CAt(4;14)，t(14;16)，17p-以及1p-、1q+与不良结果相关。对于具有不良CA的患者以及可能长生存的患者在治疗上要不同对待，因此需要敏感可靠的方法评估治疗反应，鉴定哪些患者需要进一步治疗。

国际骨髓瘤工作组（IMWG）在年定义了MM的反应标准，年加入了严格完全缓解（sCR）和非常好的部分缓解（VGPR）。但是现有完全缓解（CR）的定义不能预测不同的生存结果，而采用微小残留病变（MRD）评估治疗反应则可能更好的预测总生存（OS）。

采用多参数流式细胞术（FCM）或第二代测序技术（NGS）能检测到10?5的肿瘤负荷，如果患者的MRD低于10?5则疾病进展时间（TTP）好于MRD介于10?5～10?3之间或超过10?3的患者，TTP分别为80个月、48个月和27个月。MRD与细胞遗传学联合较标准CR能更好的预测结果。

PET-CT评估

MM患者的骨髓浸润是点片状的，这可能导致即便存在髓外疾病（EMD）也会因取材不当而使MRD阴性，所以图像技术评估EMD正在增多。MRI是最敏感的检测椎骨侵犯的影像学技术，但MRI可能发现不了EMD，PET-CT则既能检测EMD，也能检测骨侵犯，干细胞移植后如果FDG摄取值持续异常则预后差。PET-CT分辨率较低可能会遗漏小的损害，不过用于检测MRD值得进一步评估。

新药及新策略

过去20年里治疗模式发生了巨大变化，IMIDs，例如雷那度胺和沙利度胺，大大提高了新诊断MM（NDMM）OS和PFS。泊马度胺是新一代IMID，直接抗增殖、抗凋亡和抗血管生成，并调节骨吸收、免疫系统和骨髓微环境。

Ⅲ期研究评估低剂量地塞米松±泊马度胺治疗复发难治MM（RRMM）的安全性和有效性，随访14.2个月，泊马度胺组与对照组中位PFS分别为4.2和2.7个月，总反应率（ORRs）33%和18%，中位治疗反应时间8.3和10.7个月，OS16.5和13.6个月。

另一种新药是蛋白酶体抑制剂（PI），硼替佐米能改善老年和移植患者的CR率、PFS和OS，HOVON65/GMMG-HD4试验中硼替佐米使CR率由25%增至36%，PFS由28个月增至35个月。近年新的PIs不断涌现，包括卡非佐米、奥罗佐米、马力佐米和艾扎佐米。

卡非佐米是环氧酮蛋白酶体抑制剂，选择性不可逆地与组成性蛋白酶体和免疫蛋白酶体结合。ASPIRE试验评估雷那度胺/地塞米松（RD）±卡非佐米治疗复发MM的有效性和安全性，卡非佐米组的PFS明显优于对照组；ENDEAVOR试验比较卡非佐米与硼替佐米治疗RRMM，PFS分别为18.7和9.4个月。

艾扎佐米是可逆PI，临床前研究显示对硼替佐米耐药的骨髓瘤细胞有治疗作用，艾扎佐米与RD联合治疗预后差CA的MM也获得了良好的治疗反应。

单克隆抗体达雷木单抗和埃罗妥珠单抗将MM的治疗模式推到了新高度。埃罗妥珠单抗靶向正常和MM细胞表面高度表达的糖蛋白SLAMF7，Ⅲ期研究中RRMM患者接受RD±埃罗妥珠单抗治疗，埃罗妥珠单抗组和对照组中位PFS分别为19.4和14.9个月。

达雷木单抗是抗CD38的单克隆抗体，通过多种机制诱导细胞杀伤：补体介导的细胞毒、抗体介导的细胞毒和抗体介导的细胞吞噬作用，Ⅰ/Ⅱ期研究中既往接受过多种治疗的RRMM患者ORR达42%，现有多个Ⅲ期试验正在研究该药。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（帕比司他、伏立诺他、锐可司他）能抑制细胞生长、诱导凋亡，PANORAMA-1研究中采用硼替佐米+地塞米松+帕比司他治疗，PFS明显延长。

总结

新药能诱导更深的治疗反应，这意味着需要更敏感的评估方法，如采用FCM或NGS明确MRD，所以今后的新药临床试验均应当纳入细胞遗传学、MRD和合适的影像学。

编辑：张跃奇

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