院士述评NK细胞肿瘤免疫治

摘要

自然杀伤细胞(NK细胞)的泛特异性天然免疫识别和快速杀伤机制，使其成为抗肿瘤治疗中除T细胞外的另一把利剑。NK细胞过继转输免疫治疗在血液恶性肿瘤临床研究治疗中取得可喜的疗效；CAR-NK显示出与CAR-T同样的抗卵巢癌效果，但毒副作用较低。特别是近来TIGIT和NKG2A免疫检验点抑制剂的研究显示，NK细胞对T细胞发挥抗肿瘤活性起到不可或缺的调节和协同作用。研究进展提示，NK细胞与T细胞各具优势，达到互补的抗肿瘤效果，基于NK细胞的免疫治疗可能成为新一代免疫治疗的突破点。。

自然杀伤细胞(Naturalkillercell，NKcell)是具有直接杀伤功能的天然免疫效应细胞。细胞表面固有表达多种活化性和抑制性受体，起到监视恶性病变细胞的作用。依赖细胞固有表达受体的识别方式，使得NK细胞无需致敏，即可泛特异性识别恶性病变细胞，起到快速杀伤病变细胞的功能。获得性免疫系统中的T细胞同样具有直接杀伤功能，但需通过树突状细胞提呈的抗原，获得识别病变细胞特异性抗原的能力。虽然T细胞在体内生存周期长，可产生长时间的免疫应答，但也是存在长期不可预期风险。与T细胞相比，NK细胞在肿瘤免疫治疗上具有独特的优势：

NK细胞亚群少，体内存活时间短，不可预期风险低；

此外，由于免疫排斥机制，T细胞治疗目前多采用自体细胞，而已报道基于异体NK细胞的肿瘤免疫治疗均未见严重非可控移植物排斥宿主反应，表明异体NK细胞治疗的可行性，扩宽了免疫细胞治疗的来源，为肿瘤联合治疗提供可行性；

NK细胞与T细胞治疗在细胞来源、病变细胞识别与杀伤机制上互补不足，是继T细胞后具有临床应用前景的另一类抗肿瘤免疫细胞。

基于NK细胞的抗肿瘤免疫治疗策略及技术进展NK细胞杀伤活性以及瘤内浸润数量与患癌风险和癌症治疗预后显著相关，因此增加NK细胞数量、提高NK细胞活力成为靶向NK细胞免疫治疗的主要策略，基于NK细胞的免疫治疗策略主要包括以下几类：1

NK细胞过继转输：将外周血来源、干细胞来源以及iPS诱导来源NK细胞转输到患者体内，增加患者体内NK细胞数量和活性；

2

免疫检验点抑制剂：阻断NK细胞免疫检验点，逆转细胞免疫抑制状态；

3

基因修饰NK细胞：将CAR装载于NK细胞上，增强NK细胞的肿瘤靶向性；

4

多功能连接器：双特异性或三特异性抗体增强NK细胞靶向性、增强NK细胞活性。

NK细胞肿瘤免疫治疗策略

NK细胞治疗的临床研究进展血液肿瘤造血系统恶性肿瘤的治疗中NK细胞过继回输主要有两种方案：一是联合常规治疗或干细胞移植，作为清除微小残留病灶，防止复发的手段；另一种是抗肿瘤治疗。据临床研究结果统计，接受干细胞移植联合NK细胞治疗的白血病患者，2年总生存率约36%，而单纯干细胞移植患者2年总生存率约15%。研究提示，NK细胞治疗介入干细胞移植治疗的时间不同对治疗效果的影响不同，因此NK细胞介入治疗的时间、频率都有待深入研究。此外，作为防止复发的治疗策略，NK细胞治疗可延长白血病患者无病生存期至平均1-5年。对于无法接收干细胞移植的复发难治型白血病，NK细胞治疗可获得高达约40%的完全缓解。靶向多发性骨髓瘤的临床研究显示，NK细胞治疗联合干细胞移植，高达83%的患者达到部分缓解，而NK细胞单独治疗，约25%的患者达到部分缓解，17%患者无疾病进展；在淋巴瘤的NK细胞治疗中，约17%患者达到完全缓解，42%的患者可维持疾病稳定无进展。总之，NK细胞的泛特异性杀伤作用使其抗肿瘤谱不受限制，低副作用更安全，在血液肿瘤治疗中展现出巨大的应用潜力。实体肿瘤NK细胞过继转输单独治疗实体瘤效果不理想，联合治疗是潜在突破点。卵巢癌中约29%的患者达到部分缓解，57%患者病情无进展。约50%的黑色素瘤细胞表面HLA分子表达缺失或降低，提示黑色素瘤细胞易诱导NK细胞活化，是潜在的NK细胞治疗的敏感适应症；乳腺癌约9%的患者达到部分缓解，60%的患者病情维持稳定。实体瘤免疫治疗效率较低的主要原因与肿瘤微环境的免疫抑制作用有关。目前，靶向肿瘤免疫微环境、靶向肿瘤细胞同时联合NK细胞治疗的研究显示出肿瘤治疗潜力。NK细胞联合IgG1抗体治疗胃癌与结肠癌中约50%的患者部分缓解，17%的患者病情稳定；NK细胞联合单克隆抗体和化学药物治疗复发难治型神经母细胞瘤，患者一年生存率可达77%。NK细胞也具有免疫调节功能，细胞因子干扰素可促进调节性T细胞凋亡，降低免疫抑制微环境，招募树突状细胞，增强肿瘤局部免疫细胞浸润。针对实体瘤，NK细胞联合疗法应用可能会显著增强疗效。NK细胞免疫治疗展望精准医学NK细胞可泛特异性识别恶性病变细胞，具有广谱抗肿瘤作用。但临床试验结果显示，NK细胞治疗对不同肿瘤的疗效存在差异。NK细胞的活化机制和杀伤机制在一定程度上解释了NK治疗不同的肿瘤效果各异的原因。NK细胞功能激活由接收的活化性信号和抑制性信号的整合决定。靶细胞表达NK细胞活化性受体和抑制性受体的配体数量和丰度影响NK的激活。然而，关于肿瘤细胞上NK细胞活化性受体和抑制性受体的配体表达情况研究尚少。我们利用Firebrowse网站对肿瘤细胞基因转录测序结果分析，发现不同肿瘤NK细胞活化性受体和抑制性受体的配体表达类型和丰度各有差异。对NKG2D、NCR家族、CD96、LFA-1、DNAM-1等活化性受体及FASL、TRAIL等杀伤相关分子对应配体的表达丰度分析比较显示：食道癌、甲状腺癌等肿瘤细胞上高表达8种以上活化性受体的配体；NK细胞抑制性受体NKG2A/CD94复合物对应的配体HLA-E在不同肿瘤细胞上的表达无显著差异；包括PD-1、TIGIT在内的抑制性受体的配体在不同肿瘤上均存在差异表达。在前列腺癌和子宫肉瘤等肿瘤中低表达3种以上的抑制性配体。综合肿瘤细胞表达活化性配体和抑制性配体来看，推测食道癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫肉瘤等肿瘤细胞对NK细胞的杀伤敏感度较高。通过分析肿瘤细胞表达NK功能相关配体的种类和表达丰度建立NK细胞治疗适应症敏感谱具有突破性的意义。使得NK细胞治疗适应症不再按照传统概念上的根据肿瘤发生部位进行区分，而是根据肿瘤细胞分子标志物进行划分，使NK细胞治疗的适应症选择更有依据，有可能是实现NK细胞精准治疗的突破点。通过CAR装载提高NK细胞治疗靶向及有效率，也是精准治疗的有效策略。临床前研究结果显示，由于NK细胞亚群少、体内存活时间短，CAR-NK的预期风险上优于CAR-T细胞治疗。此外，早期临床前研究提示，CAR-NK细胞的激活由CAR信号和NK细胞自身信号整合决定，因此CAR-NK细胞抗肿瘤效果以及临床应用副作用有待验证。设计适合NK细胞的CAR胞内激活信号结构域、提高NK细胞激活率和寻找NK细胞治疗敏感的适应症是提高CAR-NK治疗有效率的可行方法。联合治疗传统肿瘤治疗手段包括手术、放疗和化疗，可一定程度上降低肿瘤负荷，为肿瘤免疫治疗提供有利条件，提高肿瘤细胞免疫治疗疗效。研究表明，NK细胞治疗联合传统肿瘤治疗手段能够有效提高肿瘤治疗效果。然而，放疗和化疗剂量、频率对肿瘤细胞表面分子的调节具有差异性，临床方案有待深入研究和优化。NK细胞不仅直接杀伤恶性病变细胞，还能参与调节免疫细胞应答，在多种肿瘤免疫治疗策略中发挥了作用。近期报道NK细胞参与树突状细胞免疫应答调节:NK细胞一方面通过分泌趋化因子，增强传统树突状细胞在肿瘤内的浸润，促进肿瘤免疫监控；另一方面通过分泌细胞因子激活瘤内浸润树突状细胞，增强PD-1、TIGIT等免疫检验点抑制剂疗效，上调免疫应答响应率。NK细胞也参与调节T细胞亚群功能:NK细胞分泌的主要细胞因子干扰素-γ，一方面可促进记忆T细胞的形成；另一方面可促进调节性T细胞的凋亡，降低免疫微环境抑制，增强肿瘤免疫应答。综上所述，NK细胞不仅具备直接杀伤肿瘤的能力，且可通过重塑肿瘤微环境，维持和发挥其抗肿瘤能力。因此，免疫检验点抑制剂、T细胞治疗、NK细胞治疗等新兴免疫治疗手段联合也具有增强抗肿瘤疗效的潜力。此外，基于NK细胞泛特异性识别与T细胞特异性识别肿瘤细胞的互补性，多种免疫细胞联合治疗也是提高抗肿瘤效率的策略。

内容参考《中国免疫学杂志》年09期文章

—END—编辑果果图片来自文献及网络

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本文编辑：佚名
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