专家访谈邱录贵教授多发性骨髓瘤进入

丁香园：目前针对新诊断的多发性骨髓瘤常见的治疗方案有哪些？在治疗上还存在哪些困难和挑战？

邱录贵教授：多发性骨髓瘤作为一种比较常见的血液肿瘤。在近十几年来，它的治疗已经取得了很大的突破。目前多发性骨髓瘤的治疗对于初治的多发性骨髓瘤主要分成两大人群进行治疗，第一个人群主要是相对年轻（65岁以下）的病人或者体能状态比较好（70岁以下）的病人，这是针对体能状态好，适合做移植的病人的治疗方案。第二个人群是体能状态比较差，年龄比较大（70岁以上）的人群或者其他的原因不适合做移植的人群。总的来说分可移植人群和非移植人群两大类。

通常来说适合移植的人群的治疗根据现有新药的基础上再联合传统化疗，一般是多药，三药或者四药的一起联合化疗进行诱导治疗。诱导治疗缓解以后再进行自体造血干细胞为主的对个别有选择的包括异型造血干细胞移植的强化治疗，后面再做维持治疗或者再加上一种巩固治疗模式。诱导方案通常来说对于适合做移植的病人，运用现有的新药包括免疫调节剂（沙利度胺，来那度胺，蛋白酶体抑制剂硼替佐米）再联合传统的药物，以地塞米松为基础再加上一个烷化剂或者蒽环类药物。或者针对部分高危病人用两个新药，比如沙利度胺和硼替佐米或硼替佐米和来那度胺联合地塞米松来进行诱导治疗。

对于不适合移植的病人目前推荐的主要是新药联合MP或者小剂量地塞米松作为主要的方案，像沙利度胺联合MP（MPT方案），硼替佐米联合MP方案，来那度胺联合MP方案（MPR方案），或者这些药物联合小剂量地塞米松进行治疗。目的是通过多疗程的诱导治疗，使病人达到比较好的环节再进行维持治疗。这是目前对于新诊断多发性骨髓整体的治疗模式，包括常用的方案。

现在面对的困难和挑战，一般来说按新药的治疗，对于初治型的多发性骨髓瘤多数情况下有效率能够达到85%或者90%以上。对于存在的困难，第一个就是针对我们国家目前很重要的一个困难就是病人的经济条件。对于病人或者医生来说，经济条件使病人对新药的选择有很大限制。新药包括硼替佐米，新上市来那度胺往往会比较昂贵，这是一个挑战。第二个挑战是针对高危的人群，现有的治疗即使包括很强烈的治疗甚至包括联合两种新药的治疗，加上造血干细胞移植以后还不能治愈的，这部分病人占到15%到25%左右。他能够取得很好的缓解，但缓解时间比较短，很容易复发。所以这部分病人称为高危和极高危的，这是在一线治疗中碰到最主要的问题。

丁香园：根据您的经验，临床医生在为MM患者选择和使用化疗药物时，主要考虑因素有哪些？

邱录贵教授：如果从一个专科做多发性骨髓瘤的医生来说，他在为病人做决定性治疗之后，不仅是多发性骨髓瘤，其他的疾病或者其他的肿瘤也好。我们在决定为病人选择一个恰当治疗时，需要考虑多种因素。

第一个因素就是疾病本身的性质。多发性骨髓瘤现在是作为一个疾病，实际上它是一组异质性非常大的疾病，每个病人的情况都有很大差别。在这方面，病人有不同的预后分层，病人预后的情况是不同的；有的是良好的，有的预后可能很差，有的可能是介于两种之间。所以需要考虑疾病本身的因素，这方面研究最多的包括疾病的临床分期，现在对预后判断价值最大的就是遗传学背景（遗传学异常的背景），这方面主要通过FISH检测，看病人在遗传学上是中危还是高危。现在看从遗传学角度上看，多发性骨髓瘤是分成两大部分的，第一个是低危组，这部分病人占了20%左右，这些病人可能经过比较恰当的治疗以后中位生存期可以在10年以上，第二种是高危组（极高危组），这部分病人即使按照现有最好的治疗，他的生存期也只有两年左右时间。这部分病人在诊断时往往有复杂的遗传学背景特别是P53突变或者17P缺失，再加上其他复杂遗传学的问题。这部分病人在临床上也占到20%左右。更大一部分人群是中危组占到总病人的50%到60%左右。这些病人按照现有规范的治疗，生存期可能在5-7年，疾病本身的性质是需要考虑的一方面因素。

第二方面考虑到的因素，病人（宿主）的本身因素，比如年龄，体能状态，有没合并症。多发性骨髓瘤是中老年疾病，往往病人存在各种老年的疾病，比如高血压，心脏病还有糖尿病等等。这些疾病会影响到我们治疗方案的耐受性，医生需要根据病人的体能状态，有没有伴随性疾病，并根据病人的实际情况进行调整。这是第二个方面。

第三个方面尤其是根据中国现在目前的医疗状态，社会经济发展状况，需要考虑到病人社会经济状况。他能够承受什么样的治疗，还有病人的治疗愿望，治疗态度。上述都是第三方面需要考虑的。

第四方面也是要涉及到医生本身的，医生对疾病的认知，理解程度，医院的条件，以及医院药物的可及性等等。所以我们需要综合来考虑再为病人制定治疗目标，再根据治疗目标去选择治疗策略和治疗方案。在临床上为病人制定一个恰当方案是一个需要考虑到方方面面因素的过程。

丁香园：在年及年的NCCN指南中，来那度胺联合地塞米松方案作为MM患者初始诱导治疗的I类推荐之一，您认为这一推荐的主要依据有哪些？

邱录贵教授：来那度胺作为一线治疗在NCCN和的治疗指南中作为I类推荐之一，循证医学依据主要是来源于ECOG研究的4A03方案研究结果。该研究方案结果主要比较来那度胺联合标准大剂量地塞米松和小剂量地塞米松诱导治疗后再进行自体造血干细胞移植的效果。该试验结果从诱导治疗有效率来看，来那度胺联合标准大剂量地塞米松近期的疗效略微优于来那度胺联合小剂量地塞米松，但是移植后再加上维持治疗后最终结果显示来那度胺联合小剂量地塞米松病人的获益优于来那度胺联合标准大剂量地塞米松。经过来那度胺联合小剂量地塞米松诱导治疗以后，再进行自体造血干细胞移植的这组病人三年的总生存接近90%，应该说这是目前相当好的结果。正是由于这一优势，病人达到了很好的疗效而且安全性很好。现在把来那度胺联合地塞米松作为I类的诱导治疗方案来进行推荐。

丁香园：最新的FIRST研究表明，来那度胺联合低剂量地塞米松的双药方案（Rd）的无进展生存期（PFS）较对照组马法兰、强的松、沙利度胺组成的三药方案（MPT）无进展生存期有显著改善，使MM患者的死亡风险下降28%。对这一结果您如何评价？

邱录贵教授：FIRST实验应该是迄今为止在多发性骨髓瘤领域入组样本最大的临床实验。这个临床实验的目的是评价在不适合移植的病人当中，他的来那度胺联合低剂量地塞米松的双药方案（Rd），一个是一年半治疗，另一个是持续治疗，直到疾病进展不能耐受。这是跟传统的MPT方案相比较，对于老年不适合移植的病人全球多中心的临床试验。参加多中心实验的有24个国家，多个中心，其中也包括了中国的5个中心。这次他的结果在刚刚结束的美国医学年会，作为全会的一个最主要的报告之一，并公布了结果，结果显示来那度胺联合低剂量地塞米松持续应用的这组病人跟MPT相比，它的无进展生存（PFS）得到了显著的延长，而且病人在中位随访期内（不到3年的随访期内）的死亡风险降低了接近30%。该结果的意义表明在老年和不适合移植的病人当中，说明Rd方案具有很好的耐受性，通过长时间的有很好的耐受性和安全性。如果坚持用R小d（来那度胺联合小剂量地塞米松）方案进行治疗，病人治疗的有效率会很高，有效率超过90%，其中最佳治疗缓解程度会有40%多的病人达到非常好的部分缓解（VGPR）上的缓解，跟传统的用一年半MPT治疗相比。病人的无进展生存得到显著延长，死亡的风险会明显降低，这是我们在临床当中对这样一群病人提供了新的有效并能够长期应用的治疗方案。

丁香园：我们注意到，FIRST研究中纳入的MM患者平均年龄为73岁（40-92岁），35%的患者＞75岁，41%的患者处于ISS3期，在体力状态差以及70岁以上老年人亦能获得总体生存获益，这体现了来那度胺的哪些优势？

邱录贵教授：FIRST实验有几个很重要的意义，第一个是入组的样本量是迄今为止在多发性骨髓瘤领域里进行的最大规模临床试验，第二点他纳入的人群相对来说接近于临床实际碰到的病人情况。它的中位年龄已经超过了疾病的中危发病年龄。它的中位入组的病人接近74岁，他的临床分期主要是晚期病人，所占的比例接近于40%。所以晚期根据ISS分期高危的病人也很多。病人的入组情况包括体能状态等等更接近日常临床的实践。第三点这个临床实验不仅证明了Rd的无进展生存和死亡风险方面的获益，也证明它的持续应用到疾病进展应用过程当中安全性很好。它为年龄大，体能状态不好的病人提供了长期安全应用的方案。

丁香园：多发性骨髓瘤是一种单靠药物无法治愈的恶性肿瘤之一，那么在您看来，FIRST研究结果会对MM的治疗产生什么样的影响？

邱录贵教授：我想FIRST试验的入组人群主要是针对老年不适合做移植的人群，根据这方面人群临床实验结果表明在体能状态比较差的病人，我们选择这样两药的方案，没有加入烷化剂和蒽环类药物的方案也能够取得很好的疗效，这是对于老年人的。对于年轻人，从我个人的经验来看，这种两药方案应该是偏弱的，可能不能达到我们更理想的缓解，所以根据年轻的病人包括我们现在也正在进行相关的研究，在Rd基础上再联合烷化剂治疗，我们叫RCD方案。但是对于一部分高危的病人，这样的方案还是不够的，可能需要更加强烈的治疗，比如两个新药联合在一起，硼替佐米加上来那度胺或者硼替佐米加上沙利度胺再联合化疗（2药或者3药）的方案进行治疗。我们现在要开展逐渐的预后分层治疗，根据病人的危险度，我们选择不同的诱导方案。对于中危的病人，可能以硼替佐米为主的方案；对于高危的病人有些实验会联合更强烈的治疗。我们现在对于高危的病人可能会采取硼替佐米再联合DT-P+阿霉素(A)+CE这种强烈的化疗方案。目的是想在诱导期间通过比较有效的治疗，使更多病人在移植前能够达到比较深层次的缓解，在这基础上再进行自体造血干细胞移植以及后续进行巩固和维持治疗，这样的话病人不仅能得到深层次的缓解而且缓解的时间能得到维持和持续，使病人的生存期得到显著延长甚至使一部分病人能够达到临床治愈的目标。所以现在多发性骨髓瘤的治疗应该说进入到整体治疗当中加上预后分层治疗时代。这种预后分层除了刚才所谈到的遗传学预后分层，现在在治疗过程中还结合根据疗效的评判，我们叫微小残留病灶检测检测调整我们的治疗策略，我想通过这样一个逐渐研究再加上更多新药的出现，我相信多发性骨髓瘤的治疗效果会越来越好。有一部分病人甚至可以达到治愈。

丁香园：感谢邱教授接受我们的采访，祝您工作顺利