多发性骨髓瘤新药不良事件的预防和管理欧洲

预防和治疗感染

关于抗微生物和疫苗接种的建议总结在表4和表5中。

表4：多发性骨髓瘤抗菌药预防推荐（改编自.v1.NCCN指南“肿瘤和相关感染的预防和治疗”）

危险因素

微生物感染类型

预防推荐

细节

多发性骨髓瘤诊断a

病毒

中性粒细胞减少期间及之后感染高风险考虑预防

HSV或HZV感染或再激活：阿昔洛韦，伐昔洛韦，伐昔洛韦

自体或异体移植b，蛋白酶体抑制剂

HSCT移植后考虑VZV预防；

蛋白酶体抑制剂：积极治疗期间，包括中性粒细胞减少期间VZV预防；

CMV:在反复再激活的病例中，用valgancyclovir或更昔洛韦预防；耐药或不能耐受的病例：膦甲酸钠或西多福韦

细菌

考虑预防

复方磺胺甲恶唑，阿莫西林，喹诺酮类

寄生虫

考虑预防

真菌

中性粒细胞减少期间考虑预防；考虑肺孢子虫肺炎预防

氟康唑c或米卡芬净d

CMV：巨细胞病毒；HSV：单纯疱疹病毒；VZV：水痘疱疹病毒

a感染风险有差别，取决于治疗相关模式，疾病生物学特征，以及患者的年龄和健康状况。

b异基因HSCT，应该推荐额外的预防措施

c伊曲康唑，伏立康唑，和泊沙康唑是比氟康唑更强有力的细胞色素酶PA4同工酶抑制剂，可能明显降低用于癌症治疗的几个药物的清除率。

d同一类型的所有三种药物（米卡芬净，卡泊芬净，和阿尼芬净）多数情况下可以考虑互换。

病毒

几乎所有人都有潜在的病毒感染，正常情况下被人体免疫监视系统有效的控制。硼替佐米、其他PIs、高剂量地塞米松或化疗、以及自体干细胞移植抑制了能够控制潜在病毒感染的特定T细胞的功能，从而使这些病毒再度激活，导致严重的临床并发症。医务人员和患者应该警惕免疫抑制引起的感染风险增加，如果可以的话给予合适的预防措施。

疫苗接种

患者应该接受疫苗对抗几种病原体（表4）。最重要的是流感病毒、肺炎球菌和流感嗜血杆菌。患者及其伴侣、护理人员应接受3价或4价流感疫苗。肺炎球菌疫苗开始给予13价疫苗（PVC13）,随后至少8周后给予PCV23(23价多糖复合物)。带状疱疹病毒疫苗目前正在研究接种多发性骨髓瘤患者，但现在的数据结果还不能用。现在的带状疱疹病毒疫苗是活疫苗，是否可以给予疾病控制良好的患者接种仍然存在争议。热灭活水痘带状疱疹疫苗和重组亚单位疫苗是禁用免疫功能低下人群的替代品。旅行或生活在乙型肝炎和甲型肝炎高发区的患者和非免疫性密切接触者应接受重组乙型肝炎和疫苗。在多发性骨髓瘤患者中，对疫苗的反应往往不是很好，因此需要评价疫苗接种的效果。个别报告显示，重复接种同一流感疫苗可提高抗疫苗抗体的产生。理想情况下，患者应在肿瘤前就接种疫苗，出现高风险MGUS或SMM时，如果可行，在最佳疾病控制期间接种。

表5.多发性骨髓瘤患者疫苗接种建议

疫苗

建议

次数

ASCT后的时机

注释

流感

用三价疫苗接种（避免活疫苗）

每年1次

4-6个月

首选3价（或4价）疫苗。没有反应的病例应重复接种

肺炎球菌

NDMM：PCV13

之后：PPSV23

3

1

6-12个月

≥12个月

新诊断、未接种肺过的患者；

完成PVC13系列后＞8周；仅约60%反应率是双倍滴度

带状疱疹

ASCT后接种（避免活疫苗）

1

≥24个月后可能考虑（如果没有持续的免疫抑制）

目前临床评价中的减毒疫苗；一种疱疹病毒糖蛋白E亚基疫苗在对照组显示有高度活性。

B型流感嗜血杆菌

接种

3

6-12个月

甲型肝炎病毒

患者和非免疫密切接触生活者或到流行区旅游者接种

2

6-12个月

所有患者应该检测甲型肝炎病毒，阴性结果应该建议接种。

乙型肝炎病毒

患者和非免疫密切接触生活者或到流行区旅游者以及肾功能终末期患者接种

3

6-12个月

患者应该检测乙肝病毒，抗体阴性者建议接种疫苗

脑膜炎双球菌

建议高危患者接种

1-2

6-12个月

脾切除或补体缺陷的高危患者

活疫苗

不推荐

可能≥24个月可以考虑（如果没有持续的免疫抑制）

麻疹、腮腺炎和风疹（MMR），水痘带状疱疹、卡介苗、口服伤寒黄热病、生活性流感病毒（鼻内活）和口服脊髓灰质炎（活）

PCV：价多糖结合肺炎球菌疫苗；PSV23：多糖肺炎球菌疫苗

a接受＞20mg泼尼松的患者要延迟接种。

乙肝和丙肝

生活在肝炎高发地区以及丙氨酸转氨酶升高的患者，应使用血清学检验（HBsAg、抗-HBc和抗-HBs）对以前接触过的、或正在感染的和/或再活化的病毒进行筛查。对潜伏患者或既往HBV感染患者应考虑使用核苷/核苷酸类似物抢先抗病毒预防。目前还没有针对HCV感染高危人群或既往感染人群的正式建议，但筛选高危人群（抗HCV和/或HCVRNA）并用现代直接作用抗病毒药物治疗有活动感染证据的人群似乎是合理的。

带状疱疹

疼痛、结疤和疱疹后神经痛是疱疹病毒再激活最常见的症状。在关键性试验中，硼替佐米单药治疗的患者带状疱疹病毒感染发生率是3-13%（表S2B）。因此，任何PIs整个治疗期间都必须抗病毒预防，mAbs治疗期间也是。抗病毒药物，如阿昔洛韦、伐昔洛韦和喷昔洛韦可用；伐昔洛韦和喷昔洛韦比阿昔洛韦生物利用度高很多，特别适合门诊患者。伐昔洛韦能够明显地减少疱疹后神经痛的发生率，但可用的几种药品没有随机对照实验。在病毒活动性病例中，抗骨髓瘤治疗应该暂停，并加强抗病毒治疗。直到症状缓解，可继续抗骨髓瘤治疗，但病毒再次激活的风险仍然存在。

巨细胞病毒

PIs和高剂量治疗增加了巨细胞病毒再激活或感染的风险。这种感染被忽略的情况并不少见。诊断CMV感染应该使用PCR技术，因为患者的抗体受损导致抗体检验失败。多发性骨髓瘤患者一般不推荐CMV预防，但在反复CMV再激活的选择病例中可能会考虑。在活动性感染的病例中，治疗一般开始给予静注更昔洛韦。二线治疗或不能耐受的病例或对更昔洛韦耐药的病例，可以使用膦甲酸钠和西多福韦。几个新药（maribavir,brincidofovir和letermovir）正在做临床试验。口服的缬更昔洛韦用药更方便，耐受性也好，对于非常健康的患者初始治疗时以及强化治疗期间预防感染再复发是一种治疗选择。治疗持续到至少PCR阴性。

细菌和真菌

相比正常人群而言，多发性骨髓瘤患者细菌感染的风险明显增高，而在活动性疾病开始治疗后、有频繁感染病史的患者以及老年脆弱患者中尤其高。持续来那度胺-地塞米松治疗的患者中29%发生3级和4级感染，复发/难治骨髓瘤患者接受卡非佐米-来那度胺-地塞米松方案时发生率是16.5%。因此，对于细菌感染高风险的患者，例如年龄非常大的患者、病史中有几次感染的患者以及暴露于感染高风险并发症的患者，开始治疗后的前几个月应该考虑给予复方磺胺甲恶唑片、阿莫西林或喹诺酮类药物预防感染。

静注丙种球蛋白是另外一种选择，但支持这种治疗的随机研究证据很少。Chapel等显示，稳定期患者给予mg/kg丙球获得明显收益，感染发生率更少，没有脓毒血症发生。一项包括9个小的关于CLL或MM患者使用丙种球蛋白研究的meta分析发现，重症感染发生率下降55%，但对总生存率没有影响。总之，在选择的患者中可以考虑预防性使用免疫球蛋白，这些患者病史中频繁出现细菌感染（与是否出现体液免疫缺陷无关）。正在发生严重感染且对标准抗生素治疗没效果或反应慢的患者也可以考虑使用。

新药治疗期间卡氏肺囊虫肺炎发生的数据很少。当严重的T细胞免疫受抑制的时候风险增高。已经发生的病例，治疗选择是复方磺胺甲恶唑片。其他选择包括氨苯砜、阿托伐醌和喷他脒。

严重的皮肤反应

服用沙利度胺、来那度胺、泊马度胺或伊沙佐米（表S2A-D）的患者建议监测严重的皮肤反应。对于局限性皮疹，建议使用抗组胺药或局部类固醇。轻度但广泛的皮疹，应该给短期的低剂量泼尼松。2级或3级皮疹的患者，应暂停治疗或终止治疗，完全缓解的病例再重新开始。罕见的病例中，有报道发生严重的皮肤反应，如Steven–Johnson综合征，或甚至发生毒性皮肤松解坏死。发生此类严重的病例，应该永久终止治疗。对于来那度胺，建议逐渐增加剂量和剂量频率、在6周内达到目标剂量10mg/日的脱敏方案。沙利度胺治疗发生皮肤反应的患者应该接受来那度胺，如果没有替换药物，可以小剂量开始并密切监测。伊沙佐米联合来那度胺发生2级或3级皮疹的患者，来那度胺应该停用，直到皮疹恢复或改善至1级，来那度胺治疗可以从更低剂量开始。如果2级或3级再次出现，两种药物都停用，直至皮疹恢复至1级或更低。待恢复之后，以更低的剂量继续伊沙佐米以及最低剂量开始来那度胺。如果发生4级毒性，两种药物都停用。

腹泻

腹泻是新药的一种常见副作用，在暴露于硼替佐米、来那度胺和帕比司他期间越来越多被观察到。在FIRST研究中，腹泻一般很少，持续Rd组4%，Rd18组3%。然而，在一段长期无症状之后，长期使用来那度胺可能诱发一种特殊形式的腹泻，即所谓的胆盐吸收障碍综合征，似乎是由于小肠粘膜损伤引起。胆盐在小肠内积累增多可能会发生腹泻引起虚弱发作，从而可能严重损害患者的生活质量。通过非侵袭性同胆汁酸牛磺酸（SeHCAT）扫描可确诊，或者胆汁酸螯合剂，如考来维仑能改善症状，也支持本诊断。诊断之后，脂肪摄入应该减少（减到总热量的20%），且/或给予考来维仑。如果胆汁酸吸收障碍是潜在的致病原因，一般每日高达6×mg的考来维仑分次随食物口服能够快速改善小肠蠕动和腹泻。

帕比司他也能诱发胃肠道副作用，特别是腹泻，高达40%的患者被观察到。这些时间应该大量使用止泻药、适当水化，如果伴随恶心和呕吐则给予止呕药。通过适当调整帕比司他和/或硼替佐米的剂量、或联合其他PIs可能也能够减少腹泻的次数。

抗骨髓瘤治疗引起腹泻的药物治疗，主要是经验性使用局部活性阿片类药物，如洛哌丁胺、脱臭阿片酊和地芬诺酯联合阿托品。奥曲肽，一种长效生长抑素类似物，一般在复杂情况下使用，或在洛哌丁胺之后作为二线治疗持续性腹泻。另外，应该纠正脱水和/或矿物质丢失。

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本文编辑：佚名
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