认识多发性骨髓瘤的第一堂课

多发性骨髓瘤(以下简称骨髓瘤)是一种人体B-淋巴细胞，浆细胞，癌化所形成的血液肿瘤，所以骨髓瘤基本上是一种淋巴瘤，并非骨癌。“骨髓瘤”是指这些癌化的浆细胞生长在骨髓中，而“多发性”的意思则指此瘤的病灶通常不止一处。骨髓瘤会造成许多特殊病征，包括贫血、骨头疼痛、骨折、血钙过高，和肾衰竭等。根据我们流行病学的研究，过去三十年来中国骨髓瘤的发生率和死亡率都是持续攀升，且上升速率居所有血液肿瘤之冠。

从年首次使用melphalan(中文名：威克瘤)后，再搭配类固醇，骨髓瘤病友的平均存活时间为至三至四年，但十年以上的存活机率仍不到10%。90年代中期后，治疗骨髓瘤算是有比较大的进展，其一是高剂量化疗合并自体周边造血干细胞移植，但此法只适用在较年轻的病人，大部分老年人难受其惠。再来便是一些新的靶向型药物，如thalidomide(赛得)、bortezomib(万科)，效果不错，而且不论何种年龄皆可使用。这些靶向型药物的确大大提升骨髓瘤病友的存活时间。

赛得在骨髓瘤细胞主要作用目标还不是很清楚，可能和cereblon蛋白有关，其主宰细胞内蛋白分解途径。此外，赛得也会驱动caspase-8活性，致使骨髓瘤细胞凋亡，同时能增强自然杀手细胞和T-淋巴细胞的功能，调降发炎细胞激素，配合截断骨髓瘤细胞和周遭骨髓间质细胞共生的讯号，得以治疗此瘤，因而被列为免疫调节剂(Immunomodulatorydrugs;IMiDs)。新发展的IMiDs，如lenalidomide和pomalidomide，对骨髓瘤也有很好的治疗效果。至于万科，主要是抑制细胞内的蛋白质解体(proteasome)分解蛋白的功能，所以属于proteasomeinhibitor(PTSi)。新一代的PTSi，如carfilzomib和MLN，许多临床试验结果陆续出笼，也都值得期待。

目前中国医保皆已给付赛得和万科做为骨髓瘤病友的第一线治疗用药，在此便不赘述。至于骨髓瘤药物治疗的新进展，值得介绍上述lenalidomide、pomalidomide、carfilzomib和MLN。

Lenalidomide(Revlimid?；中文名：瑞复美)

瑞复美事实上是由赛得衍生而来新一代的产品，设计上较赛得有较强的免疫调节功能，并且改善了赛得一些常见的副作用，诸如：镇静、嗜睡、便秘、周边神经病变(感觉异常为主)和皮疹等。根据两个重要的第三期国际临床试验，选择治疗一线后复发的病人，合并瑞复美(每天25mg)与高剂量类固醇，对照组则是安慰剂加高剂量类固醇，结果实验组提供整体反应率大概60%，其中完全缓解率约15%，平均疾病无恶化时间为11个月，平均存活时间为29.6个月，分别优于对照组的20-24%，1-3%，4.7个月，和20.2个月。主要副作用为中性白血球减少、血小板减少和静脉血栓。另外值得注意的是，若对赛得已经产生抗药性的病人，整体反应率会降低，暗示瑞复美和赛得可能彼此会有交互抗药性(cross-resistance)。使用瑞复美对骨髓瘤第一线治疗的效果也很好(包括移植和非移植)，综合而言，整体反应率大概70-80%，其中极优缓解+完全缓解率约35-50%，平均疾病无恶化时间为24-30个月。

最近研究更显示，若是高剂量化疗合并自体造血干细胞移植后的病友，合并瑞复美做维持治疗(每天5-15mg)，其平均疾病无恶化时间(41-46个月)皆远优于安慰剂组或是没有维持治疗的对照组(23-27个月)，不过整体存活时间两组间没有差别。而且使用瑞复美组似乎有比较高的比例会有第二种原发癌症(secondprimarymalignancy)的发生，原因还不是很清楚，也尚需比较多的临床研究观察才能下结论。虽然维持剂量比较低，但主要副作用还是血球降低，大约10%的病人会因此需要停药。瑞复美在年三月取得中国卫生署药证，年12月获得医保给付，目前适应症是用在经治疗后复发的骨髓瘤病患。瑞复美主要的毒性是引起红白血球数降低，但绝大部份都是轻微可以处理的，其中只有少数需要减药或甚至是停药。在老人家先用瑞复美合并传统化疗为第一线治疗，再加上后续瑞复美的维持治疗，似乎可以延长疾病被控制时间，并且增进生活质量。所以瑞复美用于维持治疗来尝试控制骨髓瘤不恶化是当今研究的一个热门话题。

Pomalidomide(POM；尚无中文名)

第一个第二期临床试验显示，每天口服2mgPOM，合并每周40mg得立生类固醇(DEX)，治疗复发或是难治的骨髓瘤病人，整体反应率大概63%，其中完全缓解率5%、极优缓解率28%、部分缓解率30%，平均疾病无恶化时间为11.6个月。有趣的是，POM/DEX组合对瑞复美已无效、赛得已无效、万科已无效的病人整体反应率分别还有40%、30%、60%。若是针对34位瑞复美已经确定无效的病人，POM/DEX整体反应率还有47%，其中包含极优缓解率9%、部分缓解率23%、轻微缓解率15%，然而没有完全缓解的病案。平均反应时间(responseduration)为9个月。主要副作用也是血球降低，大约一半的病人会发生。

若是改用每天口服4mgPOM，合并每周40mg得立生类固醇(DEX)，用在平均复发5线治疗以上的病人，包括对PTSi和IMiDs双重抗药的病人，整体反应率为35%，平均反应期间为7.3个月，疾病无恶化时间4.6个月，平均存活时间14.9个月。

Carfilzomib(CAZ;中文暂译名:卡非佐米)

先前所述的万科是第一个被证实有临床疗效的PTSi。卡非佐米算是第二代的PTSi，其抑制蛋白质解体的活性是不可逆的，这是和万科最大的差别。一个重要的第二期临床试验(PX-)纳入位治疗已臻末期的骨髓瘤病患(已复发4线治疗以上)，单用CAZ可有23.7%整体反应率。若是病人对PTSi和IMiDs都有双重抗药性，整体反应率也还有20%，疾病缓解期间7.8个月，疾病无恶化时间3.7个月，平均存活时间约15.6个月，而上述双重抗药性病人平均存活时间可达1年。15目前CAZ在美国已被核准用于复发两线治疗(包括一个PTSi和一个IMiDs)后的骨髓瘤病患(也就是有双重抗药性病人)。

卡非佐米目前也已有许多的研究针对新诊断的骨髓瘤病人做所谓第一线治疗。至于副作用方面，第一代万科主要的毒性是周边神经病变(感觉异常为主)，而卡非佐米比较没有这样的问题。卡非佐米比较有倦怠和恶心的感觉，然而和万科一样会造成血小板降低，且要注意有心脏猝死的案例发生。肾衰竭的病人使用卡非佐米不用调整剂量。目前卡非佐米已针对骨髓瘤病人第一线治疗的效果做临床试验，不论是卡非佐米加威克瘤(CMP；整体反应率92%)，卡非佐米加瑞复美(CRd；整体反应率98%)，或是卡非佐米加癌得星再加赛得(CCyTd;整体反应率%)，后续结果值得期待。

MLN(尚无中文名)

这个药最大的特色是第一个口服型的PSTi，相较于万科或是卡非佐米需要注射给药，口服剂型的确提供另一种使用上的选择。在动物实验中，MLN展现出比万科更好的治疗效果，更重要的是就算已经对万科产生抗药性的骨髓瘤细胞，用MLN治疗仍是有效。临床上初步试验发现，MLN每周吃一次连续三周休一周，合并瑞复美和类固醇用于第一线治疗，整体反应率有92%，包含23%完全缓解率。主要副作用则是皮疹、呕吐和血球减少。

[其他新药]

近年来骨髓瘤相关的新药相当多，以上述PTSi和IMiDs这两大类型的药物为大宗，除本文介绍的新药外，其余像是NPI-、CEP-、ONX，皆在比较初期的临床试验中。除此之外，有些单株抗体用来对付骨髓瘤细胞表面的抗原，如针对CS1的Elotuzumab，针对CD38的HUMAX-CD38等。另外还有一些新的药物是针对骨髓瘤癌细胞周遭的支持细胞或是生长激素发动攻击，如拮抗B细胞活化因子(B-cellActivatingFactorofthetumornecrosisfactorFamily；BAFF)的抗体：Tabalumab，此抗体合并万科用于治疗后复发或是难治的骨髓瘤病人，反应率仍高达五成，疾病无恶化时间大约五个月。这个组合发生较严重的副作用约为10%，以血小板降低和肺炎为。另外还有anti-DKK1抗体，anti-BTK抗体也皆属此类。除了个别新药发展外，还有就是合并治疗的组合。主要趋势上就是一种PTSi加上一种IMiDs再加上类固醇(DEX)的组合。其他的组合，还包括一种PTSi或一种IMiDs再加上cyclineDkinase、mTOR、p38MAPK、heatshockprotein27、Akt、deacetylase、FGFR3等抑制剂。至于众多组合中，孰优？孰劣？或是何者最适合？可能因个体病况不同而有不同的考虑，这也是骨髓瘤未来走向个人化治疗的重点。希望这些药物治疗的新发展，能让骨髓瘤病友虽身在罹病的道路上，仍能充满了希望。

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本文编辑：佚名
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